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吉首大学医学院病原生物学和免疫学教研室 医学免疫学 本科 医学免疫学 本科 主讲王晓红 临床免疫病理 主要内容 超敏反应自身免疫病免疫缺陷病肿瘤免疫移植免疫 第十八章自身免疫病 一 概念和分类二 自身免疫病发生的相关因素三 自身免疫病的损伤机制四 自身免疫性疾病的治疗原则 一 概念 自身免疫 autoimmunity 机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象 自身免疫病 autoimmunedisease 因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态 自身免疫 生理性 清除衰老和损伤细胞 平衡应答水平 维持自身稳定 生理状态已知可测出的一些自身抗体 病理性 自身免疫病 自身免疫性疾病的基本特征 血液中高效价的自身Ab和自身应答性TC 自身抗体和自身应答性T细胞作用于相应组织导致损伤和功能障碍 病情转归与免疫应答强度相关 可制备动物模型 反复发作慢性迁延 遗传倾向 自身免疫性疾病的分类 器官特异性 毒性弥漫性甲状腺肿 Graves病 原发性肾上腺皮质萎缩 Addison病 慢性溃疡性结肠炎I型糖尿病重症肌无力非器官特异性 系统性 类风湿性关节炎 RA 系统性红斑狼疮 SLE 二 诱发自身免疫病的因素 抗原因素遗传因素其它因素 一 抗原因素 隐蔽抗原的释放 精子 自身免疫性睾丸炎眼内容物 自身免疫性交感性眼炎 一 抗原因素 隐蔽抗原的释放 自身抗原发生改变 生物 物理 化学 包括药物 等因素变性IgG 抗自身IgG抗体 类风湿因子 多种药物 如甲基多巴 血细胞抗原改变肼苯哒嗪 普鲁卡因酰胺 异烟肼 SLE样综合征 一 抗原因素 隐蔽抗原的释放 自身抗原发生改变 分子模拟 微生物抗原 自身抗原 相似决定基 或交叉抗原 感染 激活自身应答 损伤 一 抗原因素 隐蔽抗原的释放 自身抗原发生改变 分子模拟 表位扩展 优势表位 隐蔽表位免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中 会相继识别暴露表位和隐蔽表位 使诱发应答的抗原表位数目不断增加 是自身免疫病迁延并不断加重的原因如SLE 多发性硬化症 胰岛素依赖型糖尿病 二 遗传因素 MHC与疾病关联DR3 重症肌无力 MG SLE 胰岛素依赖型糖尿病 突眼性甲状腺肿DR4 RA 寻常性天疱疮DR2 肺出血肾炎综合症 多发性硬化症DR5 桥本氏甲状腺炎补体基因 Fas FasL基因缺陷 自身免疫病与MHC的相关性 疾病HLA型别相对危险率强直性脊柱炎B2787 4急性前葡萄膜炎B2710 04肺肾综合征DR215 9多发性硬化症DR24 8Graves病DR33 7重症肌无力DR32 5SLEDR35 8I型糖尿病DR3 DR43 2RADR44 2 三 其它因素 性别 与性激素相关年龄 老人 儿童环境因素 温度 湿度 日光等 三 引起免疫耐受异常的机制 清除非自身反应性淋巴细胞克隆异常免疫忽视的突破淋巴细胞的多克隆激活AICD机制受损Tr功能异常MHC 类分子表达异常 四 自身免疫病的病理损伤机制 自身免疫性疾病是由自身抗体 自身应答T细胞介导的对自身抗原发生的免疫应答 组织损伤多由II III 型超敏反应所致 II型超敏反应引起自身免疫病 抗血细胞表面抗原的抗体引起的AID自身免疫性溶血性贫血 补体途径 ADCC自身免疫性血小板减少性紫癜 药物 II型超敏反应引起自身免疫病 抗血细胞表面抗原的抗体引起的AID抗细胞表面受体抗体引起的AID毒性弥漫性甲状腺肿 抗促甲状腺激素受体的自身IgG抗体 结合受体 甲状腺激素分泌增加重症肌无力 乙酰胆硷受体的抗体封闭受体 型超敏反应引起自身免疫病 自身抗体形成免疫复合物引起的AIDSLERA 系统性红斑狼疮 SLE 类风湿性关节炎 Rheumatoidarthritis RA 超敏反应引起自身免疫病 T细胞对自身抗原应答引起损伤胰岛素依赖型糖尿病 CTL 胰岛的 细胞多发性硬化症实验性变态反应性脑脊髓膜炎 EAE 髓鞘碱性蛋白 MBP 五 自身免疫性疾病的治疗原则 对症治疗预防和控制病原体的感染补充成分使用免疫抑制剂环孢素A FK506重建免疫耐受T细胞疫苗口服自身抗原 诱导免疫耐受 思考题 一 名词解释自身免疫 自身免疫病 表位扩展二 问答自身免疫性疾病有哪些基本特征 自身免疫病发生与哪些因素有关 简述自身免疫病的损伤机制 目的要求 掌握免疫缺陷病的概念了解各种原发性免疫缺陷病的相关疾病熟悉AIDS的基本情况掌握HIV侵入免疫细胞的机制 熟悉AIDS防治原则 第十九章免疫缺陷病 概述 免疫缺陷病 Immunodeficiencydisease IDD 免疫系统因先天发育不全或后天损害而导致的免疫成分缺失 免疫功能障碍所引起的临床病症 免疫缺陷病分类 1 按病因分类 原发性 先天性 免疫缺陷病 PIDD 继发性 获得性 免疫缺陷病 SIDD 2 根据主要累及的免疫成分不同 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷 吞噬细胞缺陷和补体缺陷 免疫缺陷病的临床特点 1 感染 反复的 持续的感染 2 肿瘤 恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100 300倍 3 自身免疫病发病率增高 以SLE 类风湿性关节炎多见 4 遗传倾向 一 原发性免疫缺陷病 免疫系统先天性 多为遗传性 发育缺陷 免疫功能不全 特异性免疫非特异性免疫 B细胞T细胞联合 吞噬细胞补体 50 18 20 10 2 干细胞 髓样祖细胞 淋巴样祖细胞 吞噬细胞 骨髓造血环境 胸腺 B细胞 T细胞 抗体 效应细胞和淋巴因子 慢性肉芽肿病 Chediak Higashi综合征 白细胞粘附缺陷 髓过氧化酶缺陷 裸淋巴细胞综合征 重症联合免疫缺陷病 Wiscott Aldrich综合征 性联高IgM综合征 TCR信号缺陷 性联无丙种球蛋白血症 DiGeorge综合征 二 继发性免疫缺陷病 概念是后天因素造成的 继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病 比原发性免疫缺陷病多见 其缺陷的程度和类型与造成免疫功能低下的原因有关 诱发获得性免疫缺陷的因素 感染因素病原体如HIV EB病毒 麻风杆菌非感染因素营养不良 低蛋白血症影响免疫细胞成熟 降低免疫应答水平恶性肿瘤免疫系统恶性肿瘤可进行性抑制免疫功能医源性免疫缺陷免疫抑制剂 放射 获得性免疫缺陷综合征 AIDS 首次报道于1981年 非洲最严重 南亚东南亚次之 1984年证实HIV是AIDS的病因 截至2012年底 我国现存艾滋病病毒感染者和病人约100万 其中艾滋病病人8 10万人 病人以CD4 T细胞减少为主要特征 导致反复机会感染 恶性肿瘤以及中枢神经系统退化 病毒存在于血液 精液 阴道分泌液 乳汁 唾液 脑脊液等体液中传染源 HIV无症状携带者AIDS患者传播途径 性接触 血液和血制品途径 母婴垂直传播 一 HIV分子生物学特征 人类免疫缺陷病毒 HIV 属于逆转录病毒 可分为HIV 1和HIV 2两型AIDS主要由HIV 1所致 约占95 HIV基因 基因编码产物gagP17 24 9 7polPR RT INevngp120 gp41tat rev 调节基因 vif nef vpr vp 附属基因 二 致病机制 1 HIV侵入免疫细胞的机制2 HIV损伤免疫细胞的机制3 HIV免疫逃逸机制 1 HIV侵入免疫细胞的机制 HIV包膜蛋白gp120 受体 CD4 CXCR4和CCR5 趋化性细胞因子受体 辅助受体 CD4 T细胞B细胞巨噬细胞树突状细胞 2 HIV损伤免疫细胞的机制 1 CD4 T细胞细胞数量下降 功能受损CD4 CD8 T比值倒置HIV杀伤CD4 T细胞机制HIV直接杀伤HIV间接杀伤HIV诱导细胞凋亡 2 B细胞 功能紊乱 抗体应答下降HIV可多克隆激活B细胞 表现为高免疫球蛋白血症 并产生多种自身抗体 3 巨噬细胞 功能抑制 HIV庇护HIV感染后在细胞内复制 但不杀死细胞巨噬细胞是HIV的重要庇护所 并可将病毒播散至其它组织器官 大脑 4 树突状细胞 数量减少 功能下降 HIV储存库FDC通过Fc受体携带HIV Ab复合物传染给CD4 T细胞和M 3 HIV免疫逃逸机制 表位变异DC保护潜伏感染 三 HIV诱导的免疫应答 体液免疫应答中和抗体等细胞免疫应答Tc杀伤感染靶细胞Th无症状期Th1为主有症状期Th2为主 四 临床特点 急性病毒血症期 潜伏期或无症状期 症状期 典型AIDS期 流感样症状 外周血高病毒血症 CD4 T细胞明显减少 外周血HIV相对较低 CD4 T回升至一定水平 但逐渐减少 免疫系统进行性衰竭 AIDS相关征候群 发热 盗汗 消瘦 腹泻 炎症性皮肤病 全身淋巴结肿大 有病毒血症 机会性感染 为死亡的主要原因 白色念珠菌 卡氏肺囊虫 巨细胞病毒 EB病毒 带状疱疹病毒 新型隐球菌 弓形虫等 恶性肿瘤 Kaposi肉瘤 B细胞淋巴瘤等 神经系统疾病 1 3病人可出现 如爱滋病性痴呆 典型AIDS发病期 五 免疫学诊断 抗原检测急性期与晚期 P24抗体检测全程CD4 T计数免疫系统损害状态 六 AIDS的预防和治疗 预防宣传教育切断传播途径 禁毒 控制性传播 对血液及血制品进行严格检查管理 减少医源性传播等发展疫苗治疗抗HIV药物 思考题 简述免疫缺陷的临床特点 HIV侵入免疫细胞的机制 如何防治AIDS 第二十章肿瘤免疫 一 肿瘤抗原二 机体抗肿瘤的免疫机制三 肿瘤的免疫逃逸机制四 肿瘤免疫学诊断五 肿瘤的免疫治疗 一 肿瘤抗原 肿瘤抗原 细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称 据肿瘤抗原特异性分类 肿瘤特异性抗原 TSA 肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原 又称肿瘤特异性移植抗原 TSTA 肿瘤相关抗原 TAA 非肿瘤细胞所特有的 正常细胞和组织也存在的抗原 只是其含量在细胞癌变时明显增加 根据肿瘤抗原产生的机制分类 一 突变癌基因或抑癌基因编码的蛋白突变的Ras原癌基因编码蛋白 p21 突变的抑癌基因编码蛋白 p53 染色体易位产生的融合蛋白 p210 特点 为TSA 明显的个体特异性同一致癌剂 不同个体甚至不同部位 不同特异性 二 病毒基因编码的肿瘤抗原EBV 鼻咽癌 B细胞淋巴瘤HPV 宫颈癌HBV 原发性肝癌特点 病毒特异性同一病毒诱发的不同种类的肿瘤 无论其组织来源或动物种类如何不同 均表达相同抗原 且抗原性强 三 异常表达的细胞蛋白 为TSA正常细胞来源的肿瘤抗原但肿瘤细胞异常表达如 黑色素瘤抗原编码基因 MAGE1 编码黑色素瘤排斥抗原 MARA 四 胚胎抗原胚胎抗原 胚胎组织的正常抗原 出生后逐渐消失或极微量 但在癌变细胞中又大量出现 如 甲胎蛋白 AFP 肝癌癌胚抗原 CEA 结肠癌 二 机体抗肿瘤的免疫机制 非特异性免疫NK细胞巨噬细胞特异性免疫细胞免疫体液免疫 NK细胞 特点不须抗原致敏 肿瘤特异性 无MHC限制性 NK细胞为机体抗肿瘤的第一道防线 机制直接接触杀伤瘤细胞通过激活性 抑制性受体的平衡而识别ADCC作用 巨噬细胞 方式作为APC提呈肿瘤抗原诱导特异性抗肿瘤免疫应答 作为固有免疫效应细胞 形成免疫抑制性巨噬细胞 细胞免疫机制 T细胞 肿瘤Ag 肿瘤细胞的MHC I类分子提呈 CD8 CTL 抗原特异性直接杀伤瘤细胞 脱落后由APC摄取 MHC II类分子提呈 CD4 Th 炎症反应 体液免疫机制 ADCCCDC调理作用抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 抑制肿瘤细胞的生长 三 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤细胞因素宿主免疫系统因素 一 肿瘤细胞因素 抗原缺失和抗原调变 抗原调变 肿瘤细胞受宿主攻击后 其表面抗原表位减少或丢失 肿瘤细胞MHC I类分子表达低下肿瘤细胞缺乏协同刺激信号 B7 ICAM 1肿瘤细胞的漏逸漏逸 肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生 肿瘤细胞导致的免疫耐受抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡 二 宿主免疫系统因素 免疫功能低下 免疫耐受状态APC功能低下 四 肿瘤免疫学诊断 肿瘤标志物AFP 原发性肝癌CEA 直肠 结肠癌 乳腺癌CA19 9 胰腺癌癌症易感基因BRCA1 2基因 遗传性乳腺癌 卵巢癌RET基因 多发内分泌瘤RB基因 视网膜神经胶质瘤免疫功能状态评估 判断预后 五 肿瘤的免疫治疗 目的 激发 调动机体的免疫系统 增抗肿瘤免疫力 从而控制和杀伤肿瘤 方法 主动免疫治疗被动免疫治疗 一 主动免疫治疗 肿瘤疫苗 刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫 以达到治疗肿瘤 预防肿瘤转移和复发的目的 肿瘤细胞疫苗肿瘤抗原肽疫苗DNA疫苗抗独特型疫苗 代替肿瘤抗原病毒疫苗 二 被动免疫治疗 细胞因子疗法 二 被动免疫治疗 细胞因子疗法抗体导向疗法 单抗偶联效应分子 抗癌药物 毒素 酶等 癌基因治疗向癌细胞导入MHC I类 B7 P53等基因RNAi过继免疫治疗LAK细胞和TIL细胞 思考题 一 名词解释肿瘤特异性抗原 TSA 肿瘤相关抗原 TAA 二 问答简述机体抗肿瘤的免疫机制 肿瘤的免疫治疗方法有哪些 肿瘤的免疫逃逸机制 第二十一章移植免疫 掌握 移植抗原的概念 种类及其与排斥反应的关系 移植排斥反应的类型及其发生机制 熟悉 延长移植物存活的措施 目的要求 主要内容 概述器官移植发展历程基本概念移植的类型同种异体移植排斥的机制延长移植物存活的措施 器官移植发展历程 1596年 意大利外科医生成功进行最早一次成功的自体组织移植 19世纪初 尝试异体皮肤移植 但因排斥而失败 NobelPrize1912 AlexisCarrelFrance 1873 1944 发展了血管缝合技术和器官移植方面的研究Carrel指出 因为存在一种 生物力量 对抗移植的器官 从而导致移植的失败 F M BurnetAustralia 1899 1985 NobelPrize1960 1957年 克隆选择学说 NobelPrize1960 PeterBrianMedawarEngland 1915 1987 证实了获得性免疫耐受性 1940年 Medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象 NobelPrize1980 发现细胞表面调节免疫反应的结构由遗传决定 NobelPrize1990 JE Murray 1919 E DThomas 1920 从事对人类器官移植 细胞移植技术和研究 1954年 第一例肾移植获得成功 1956年 第一例骨髓移植获得成功 现代移植之父 T E Starzle 第一例肝移植1963环孢素A CsA 1982托马斯E Starzl博士移植研究所 原美国匹兹堡大学移植研究所 1985 80年代初 由于环孢素A等应用 提高了器官移植的成功率 器官移植已广泛应用于临床 肾 心 肝 U S 器官移植 1991 2000 中国器官移植的进展与现状 1960年吴阶平院士率先实行第一例人体肾移植 70年代肾移植正式展开 1977年上海第二附属瑞金医院施行 第一例肝移植 我国心脏移植于1978年在上海首例移植成功 肺移植我国目前已开展十余例 其中北京安贞医院的1例左侧单肺移植病人已存活了5年 20世纪70年代至今涉及到28种以上的器官移植 是器官移植技术在器官应用种类上最广泛的国家之一 基本概念 移植术 将自体或异体的正常细胞 组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞 组织或器官 以维持和重建机体生理功能 移植物 graft 被移植的细胞 组织或器官 供者 donor 提供移植物的个体 受者 recipient 接受移植物的个体 移植免疫的概念 不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答 这种免疫现象称为移植免疫 移植免疫学是研究排斥反应发生的机制 如何防治排斥反应的发生以维持移植物的正常功能和长期存活的科学 移植的类型 自体移植 autograft 移植物取自受者自身 不排斥 如 烧伤病人 大腿皮肤移植到面部同系移植 syngraft 同基因移植 一般不会发生排斥反应如 同卵孪生子 遗传结构相同 近交系动物 遗传结构近似 同种异体移植 allograft 同种内遗传基因不同的个体间的移植临床移植大多属此类型常出现排斥反应 强弱取决于供受者遗传背景的差异程度 异种移植 xenograft 不同种属个体间的移植如 猪的组织器官 人的移植器官来源易得 但产生严重的排斥反应 一 同种异体移植排斥的机制 一 引起移植排斥反应的抗原1 主要组织相容性抗原 MHC分子 人 HLA分子鼠 H 2分子遗传特征 单元型遗传 高度多态性2 次要组织相容性抗原 mH分子 3 组织特异性抗原表达在特定细胞 组织和器官表面的抗原排斥反应的强度 皮肤 肾 肝脏依次减弱 4 人类ABO血型抗原 二 同种异体排斥反应的本质 排斥反应的本质 T细胞介导的 针对移植抗原的特异性免疫应答 介导同种异体排斥反应的细胞 T细胞CD4 T细胞 CD4 Th1为主CD8 T细胞抗体介导的免疫损伤 三 T细胞识别同种抗原的机制 1 直接识别 受者同种反应性T细胞识别移植物APC表面上的完整MHC分子或MHC分子 抗原肽复合物 特点 引起的排斥反应快而强 是急性排斥反应早期的主要机制 对免疫抑制药 如环孢素 比较敏感 直接识别的靶结构 2 间接识别 受者T细胞识别经过受者APC加工处理的来源于供者脱落的MHC分子或脱落的细胞 特点 有赖于受者APC对同种异型抗原进行加工 处理 其所引起的排斥反应出现较晚 MHC限制性对免疫抑制药相对不敏感 受者T细胞 四 移植排斥的效应机制 Tc细胞介导的细胞毒作用 CMC NK细胞介导的细胞毒作用 CMC 抗体依赖细胞毒作用 ADCC 补体依赖细胞毒作用 CDC 活化的巨噬细胞介导炎症反应 宿主抗移植物反应 HVGR 受者对供体器官产生的排斥反应 超急性排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应移植物抗宿主反应 GVHR 移植物中的淋巴细胞对宿主的组织抗原产生的排斥反应 二 排斥反应的类型 1 超急性排斥反应 血管接通后数分钟至24小时机制 型超敏反应受者体内预存抗供者移植物的抗体 ABO血型不合 术前反复输血等 血管炎症反应 血管内凝血出血 器官不可逆性缺血 变性 坏死预防 ABO血型配型 细胞毒实验受者血清 供者Lc 补体 计数死细胞 器官移植的超急性排斥反应 血管 肾移植的超急性排斥反应 2 急性排斥反应 移植后数天至2周左右出现机制 细胞免疫排斥CD8 CTL的细胞毒效应CD4 Th介导的迟发型超敏反应性损伤处理 使用免疫抑制剂 3 慢性排斥反应 移植后数周 数月至数年发生如 肾移植后的慢性移植物失功 CAD 机制 由多因素参与 1 免疫机制抗体或细胞介导的血管内皮损伤迟发超敏反应使M 释放平滑肌生长因子 血管平滑肌增厚 2 非免疫机制术后缺血 再灌注损伤移植器官去神经致血管损伤术后用免疫抑制药的毒性作用并发高血脂 高血压 CMV感染 3 慢性排斥反应 移植物抗宿主反应 GVHR 发生条件供 受者HLA不匹配 移植物中含足量的免疫活性细胞 受者免疫无能或免疫功能极度低下 主要见于骨髓移植后 胸腺 脾移植或接受大量输血时也可能发生 损伤机理 细胞免疫为主 GVHR 三 同种异基因移植排斥的防治 一 选择合适的供者ABO血型必须符合 减少超急性移植排斥反应HLA配型 提高移植物的长期存活率HLA A B匹配率高 移植物成活率高HLA DR配型最重要 是免疫应答基因HLA交叉配型 受者血清中抗供者HLA抗体测定 HLA A B DR抗原配型与移植肾十年存活率 1009080706050403020100 1年2年 同卵双生子 N 12 尸体捐献者 N 3974 HLA不一致的同胞 N 951 移植物存活率 HLA一致的同胞 N 765 二 受者准备 1 测定群体反应性抗体 PRA 对象 再次作移植 多次输血或有过妊娠目的 检测受者体内抗群体HLA抗体方法 微量淋巴细胞毒试验 ELISA受者血清 群体LC 补体 计数死细胞肾移植 PRA 40 心脏移植 PRA 5 微量淋巴细胞毒试验 2 建立免疫耐受 是控制移植排斥的最理想方法 阻止受者TCR对同种异体抗原的识别 给受者输入供者可溶性MHC分子或合成多肽阻断协同刺激信号 给受者输入CTLA 4 阻断B7与CD28的相互作用供者