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四环素类抗生素 1 一 概述 四环素类抗生素是由放线菌产生的一组具有共同的氢化并四苯基本母核结构的广谱抗生素 放线菌 2 这类药物在碱性溶液中易降解 在酸性溶液中较稳定 在中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物 常用其盐酸盐 3 包括天然的四环素 金霉素 土霉素 半合成的米诺环素 强力霉素等 4 二 抗菌作用 本品为广谱抑菌剂 高浓度时具杀菌作用 除了常见的革兰阳性菌 革兰阴性菌以及厌氧菌外 多数立克次体属 支原体属 衣原体属 非典型分枝杆菌属 螺旋体也对本品敏感 5 本品对革兰阳性菌的作用优于革兰阴性菌 但肠球菌属对其耐药 其他如放线菌属 炭疽杆菌 单核细胞增多性李斯特菌 梭状芽孢杆菌 奴卡菌属等对本品敏感 本品对淋病奈瑟菌具一定抗菌活性 但耐青霉素的淋球菌对四环素也耐药 6 本品对弧菌 鼠疫杆菌 布鲁菌属 弯曲杆菌 耶尔森菌等革兰阴性菌抗菌作用良好 对铜绿假单胞菌无抗菌活性 7 三 作用机制 本品作用机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合 阻止氨基酰 tRNA在该位上的联结 从而抑制肽连的增长和影响细菌蛋白质的合成 8 四 体内过程 1 口服吸收不规则 不完全影响吸收的因素 多价阳离子 Mg2 Ca2 A13 Fe2 间隔 3h 食物显著减少药物的吸收一空腹服用 酸性药物维生素C可促进药物吸收 与H2 R 碱性药 抗酸药合用一降低药物溶解度 减少四环素吸收一间隔 3h 9 2 分布广泛 沉积于新形成的骨骼 牙齿 进入胎盘 通过乳汁 胆汁中药物浓度高 不易透过血脑屏障 10 3 代谢与排泄 存在肝肠循环 胆汁药物浓度较高一胆道感染 原形经肾小球滤过 尿液药浓较高一尿路感染 碱化尿液增加排泄 11 五 分类 第一代天然四环素金霉素 四环素 土霉素 第一个四环索类抗生素金要素是1944年分离得到的 此后在1950年 1953年又分别发现了士霉索和盐酸四环索 病原微生物在体外对四环素的面药性产生较慢 但体内同种之间呈交叉耐药 以至面药现象非常严重 第二代半合成四环索类多西环索 米诺环索 美他环索 故20世纪70 80年代以应用化学修饰技术改进耐药性的半合成四环成为代表的第二代四环索如多西环索等取代了第代四环索在临床厂泛应用 第二代四坏素类不但耐药性低 而且亲脂性更强 有利于细胞吸收 第三代半合成四环素类替加环索等 而2005年替加环素的成功上市代表春甘氨酰环素类抗生素等第三代四环素的诞生 第三代四环索类药物不仅抗苗谱广 而且对泛耐药的金黄色葡萄球苗 MRSA 和万古霉索耐药前也有明显作用 12 六 不良反应 1 胃肠道反应恶心 呕吐 腹痛 腹泻 严重时可引起伪膜性肠炎 以金霉素为最显著 其次为四环素 土霉素反应较轻 2 肝脏毒性大剂量口服或静脉注射时常可损害 表现为恶心 呕吐 发热 黄疸 转氨酶升高 严重者可致肝功衰竭 以至死亡 尤其对孕妇或伴肾功能不全者更易发生 3 对骨 牙组织损伤学龄前儿童用药可致牙齿黄染 釉质发育不全 俗称 四环素牙 孕妊用药可使胎儿牙齿黄染 还可抑制早产儿骨骼生长 13 4 肾损害肾功不全者可致氮质血症和尿毒症 5 过敏反应可致各种过敏性皮疹 皮炎 舌炎和阴道炎 6 双重感染发生率较高 其中以抗生素相关性肠炎 真菌性肠炎最为多见 7 其他 四环素静滴可致静脉炎 组织坏死 肢体疼痛等 米诺霉素可引起耳前庭功能紊乱 14 七 临床应用 用于恶性肿瘤的诊断 四环素对胃 肺 膀胱 口腔粘膜等部位的癌组织具有很强的亲和力 进入人体后迅速被癌细胞摄取蓄积 血液中浓度相对较低 且从尿中排泄较正常人延缓 利用四环素在紫外线激发下能发了荧光的特点 对上述恶性肿瘤进行辅助诊断 简便易行 病人痛苦小 阳性率达85 以上 15 用于各种囊肿 盐本四环素溶液具有较强的酸性 PH为2 3 5 用做硬化剂注射于各种囊肿的囊腔内 可引起浆膜发生充血水肿 纤维渗出等化学性炎症反应 破坏各种浆液的病理性分泌 促进纤维渗出等化学性炎症反应 破坏各种浆液的病理性分泌 促进纤维化粘连 闭合囊肿腔 临床用于坐骨结节囊肿 月国窝囊肿 腱鞘囊肿 甲腺囊肿 睾丸和前庭大腺囊肿 肝和肾囊肿等 方法简便 治愈率高 可避免手术痛苦 是目前的首选治疗方案 常规方法是将药物0 25 0 5克深于2 利多卡因或普鲁卡因液10 20毫升内 抽尽囊腔内液后 依囊肿大小的酌情注入药量 多发性者可分次治疗 反复用药 如对坐骨结节 月国窝囊肿注入3 5毫升 腱鞘囊肿用0 5 1毫升 甲状腺囊肿用1 3毫升 肝 肾囊肿需在B超引导下注药3 15毫升 90 者用药一次痊愈 最多应用三次 无副作用 16 治疗顽固性胸腔积气 积液 顽固性自发性气胸多需手术修补 但年迈体弱或有合并症者手术危险极大 对此 应用本品0 5克加入2 普鲁卡因8毫升 再加50 葡萄糖40毫升 经胸穿或引流管内缓慢注入患侧胸腔 在4小时内不断变换体位 尔后引流出胸腔内气体和液体 5天后胸透未复张可重复一次 100 可愈 如在纤支镜引导下找到破口 直接喷酒药液于局部 术后1 5天即可痊愈 对各种顽固性胸腔积液 无论结核性或癌性 注入本剂均或使胸膜腔粘连闭塞而使胸水消失 于抽净胸水后 注入含麻醉剂的四环素液30 60毫升 每周2次 复发者再用仍有效 颇适于在基层单位推广 17 治疗支气管胸膜瘘 用生理盐水冲洗胸腔脓液 尔后以本品0 5克加入生理盐水30毫升 经导管注入 置6小时后排出 3天一次 直至痊愈 治腋臭 一品局部注射可使汗腺及其周围组织萎缩变性 泌汗减少而使腋臭消失 方法为以含四环素3 3 5 浓度的利多卡因溶液 剃光腋毛后在其分布区分两点以10 15度角进针至真皮和皮下浅筋膜内 扇形浸润注射 每侧注药15毫升 经300例观察 1次用药痊296例 2次用药痊愈4例 18 治疗内痔 将本剂0 25克溶入6毫长2 普鲁卡因溶液中 注入内痔粘膜下痔静脉丛间隙 每个痔核2毫升 观察65例 全部均在1 3次后止血 6 10天内痔消失 治疗酒鼻 Velen以四环素0 25克口服 每日2次 共8周 治疗75例 疗效比外用1 灭滴灵霜更佳 用药后可明显养活痤疮样损害 减轻红斑 19 大疱性类天疱疮 Thorufelol发现单用本剂口服0 5 1 5克 天 2 3周可痊愈 认为与抑制白细胞趋化和基底膜由补体介导的炎症反应有关 治疗急性痘疮样苔藓样糠疹 Shelley发现口服四环素2 0克 天 共1个月 治疗13例 仅一例无效 与紫外线照射疗法效果相似 20 治疗痤疮 本剂在有炎症的皮脂和毛囊内可达到很高的浓度 可减少痤疮丙酸杆菌在皮肤上的数量 并直接抑制细胞外脂酶 使痤疮好转 用法为0 25克 每日四次口服 症状好转后减量至0 25 0 5克 天 逐渐停药 其它 近年来发现 四环素局部注射治疗婴儿乳糜胸 癌性心包积液 鞘膜积液 食管静脉曲张出血等 亦有良好的效果 方法基本同上 21 临床应用注意事项 1 禁用于对四环素类过敏的患者 2 牙齿发育期患者 胚胎期至8岁 接受四环素类可产生牙齿着色及牙釉质发育不良 故妊娠期和8岁以下患者不可使用该类药物 3 哺乳期患者应避免应用或用药期间暂停哺乳 4 四环素类可加重氮质血症 已有肾功能损害者应避免用四环素 但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用 5 四环素类可致肝损害 原有肝病者不宜应用 22 八 四环素牙 定义 四环素沉积于牙 骨骼以至指甲等 引起牙釉质发育不全 症状 1 四环素牙初呈黄色 对光非常敏感 在一般认为 阳光照射下呈现明亮的黄色荧光 以后逐渐由黄色变成棕褐色或深灰色 这种转变是缓慢进行的 并且为阳光促进 所以切牙的唇面最先变色 2 牙齿染色程度与四环素的种类 剂量和给药次数有关 严重的四环素牙也会发生牙釉