[精品]血液接触材料

精品精品 血液接触材料血液接触材料 所谓生物材料 Biomaterials 是指在生理环境中使用的高分子材料 是对生物体进行诊断 治疗和置换损坏的组织 器官或增进其功能 的材料 虽然生物材料有着良好的应用前景 但在其临床实际应用中 由于 这些医用装置往往直接或间接地导致凝血 使其在临床上的应用受 到一定限制 其抗凝血性有待提高 抗凝血性是人造心血管材料所必须具备的一种重要功能 举凡与血 液接触的器械 如人工心脏 人工血管 人工瓣膜以及人工肺等 其 材料应具有抗凝血性 5 因此如何提高抗凝血性一直是高分子生物材料研究的主要任务和中 心内容 1984年日本高分子学会公布了对以后50年中高分子科学与技术50个 重大课题的预测结果 其中抗凝血性高分子材料的研究被认为是科 学意义和经济效益都将最大的课题之一 生物相容性 Biopatibility 是区别生物材料与其它材料的实质所在 包括血液相容性 Blood Com patibility 和组织相容性 Tissue Compatibility 两个方面 当血液与各种外来异物接触时 凝血系统就通过下列两种不同的过程 发挥作用 a 凝血因子活化 导致纤维蛋白凝胶形成 b 血小板的粘附 释放和聚集 结果导致血小板血栓的形成血栓是指血液发生凝固或 血液中的某些成份互相粘集 从而形成的固体质块 一般在活体的心 脏或材料的生物相容性包括组织相容性和血液相容性 组织相容性是指活体与材接触时 组织不发生炎症 排拒 致癌 不发生生理反应 材料不发生钙沉积 血液相容性所包括的内容很复杂 但概括起来是不引起凝血和溶血 现象 早在60年代就已经发现 生物材料植入体内后 最早发生的是血浆蛋 白质在材料表面的吸附 几秒钟内 生成蛋白质吸附层 厚度l0 20nm 而后才是血小板及凝血因子等在蛋白质吸附层上的活化 并分 别导致血小板血栓和纤维蛋白凝胶的形成 在l 2min之内 血小板和凝血因子在蛋白质吸附层上的活化程度主要取决于蛋白质 的组成和结构 而蛋白质的组成和结构又取决于高分子材料表面的组 成和结构 这就说明高分子材料的凝血或抗凝血性能是通过表面对血浆蛋白的 吸附间接表现出来的 血液与一般材料接触会发生凝结 因此我们下面先讨论凝血的机理 血液凝固是指血浆由流动状态变为胶冻状态的全过程 它是一个复杂的生物化学变化过程 如图1 3所示 图1 3生物材料表面与血液成分的相互作用对于血液的凝固 人体内 存在两个对立的系统一是促进血液凝固和血栓形成的凝血系统 主 要包括血小板和存在于血浆或血清中的所有凝血因子 二是阻止血 液凝固和消除血栓的抗凝血系统 主要由肝素 抗凝血酶以及使纤 维蛋白凝胶降解的纤溶系统所组成 当血液与异物接触时 凝血系统就通过以下三个主要步骤来起作用4 凝血酶的形成 8 1 内在途径 Intrinsic Pathway 此途径起始于激肽释放酶前体和高分子量激肽酶原形成激 肽释放酶 而激肽释放酶具有低的酶活性 会将凝血因子 转化为 凝血因子 a 而凝血因子 a又可以水解更多的激肽释放酶前体 成为激肽释放酶 两者形成交互的活化作用 因此 血液和材料接触后 在很短的时间内 就会引发一个蛋白质 的循环反应 使得材料表面含有大量的凝血因子 a 当钙离子存在时 HWMK还会和凝血因子 结合成复合物 而凝血因 子 a和此复合体会发生酶反应 将复合体中的凝血因子 转化为凝 血因子 a 凝血因子 a可以活化凝血因子 成为凝血因子 a 值得注意的是 在所有的活化反应中都涉及一含有GIa的酶原 凝血 因子 参与 而且会因钙离子使用殆尽而停止 在血小板凝血因子 钙离子及凝血因子 a存在的情况下 凝血因 子 a会催化凝血酶原转化为凝血酶的酶反应 2 外在途径 Extrinsic Pathway 外在途径是由受伤组织释放组织凝血因子 Tissue Factor 所引发及凝血因子的 凝血因子 被活化 被活化的凝血因子 a接着活化凝血 及凝血因 子 而组织凝血因子在凝血因子 a催化凝血因子 的活化作用中 作为辅因子 此后 凝血酶的产生方式与内部途径相似 起初内在途径和外在途径的活化机制不同 而 a则为两者之间提供 了一个连接点 使两个途径最终又汇在了一起 形成一个共同的途 径 之后 a将凝血酶原 凝血因子 活化为凝血酶 凝血因子 a 并最终形成凝血 血小板的活化 9 正常的血小板是处于未激发活化的状态 在凝血的过程中 血小板受到凝血因子 a的活化而吸附在材料表 面 这是一个极其复杂的现象 它包括血小板外形的改变 内含物的释 放和聚集 在凝血酶和细胞膜的接收器共同的作用下 启动了血小板的活化过 程 而蛋白激酶C将血小板蛋白质加以磷酸化 通过这一反应造成血 小板释放出其内部的内含物 ADP以及造成血小板的变形 而ADP将 对血小板的表面进行修饰 诱导1绪论血纤维蛋白原与血小板表面的 两种糖蛋白复合体结合 随后 血纤维蛋白原分子会将临近的血小板彼此串连在一起 因而 形成血小板的聚集 血栓的形成 10 当血液与材料表面接触之后 其凝血程序如下首 先 在极短的接触时间内 随即引发了各种不同的蛋白质在材料表 面形成竞争性的吸附 接着 覆盖于材料表层的蛋白质层会影响血液在材料表面的凝血反 应 吸附在材料表面的纤维蛋白会诱导血小板吸附在其表面 最终 血小板变形 活化 由凝血因子Xa活化凝血酶原 凝血因子IIa 而产生的凝血酶 凝血因 子IIa 在血液凝结过程中扮演非常重要的角色 首先 它能引发血小板在材料表面的聚集和释放过程 其次 凝血 酶活化血纤维蛋白原 转化为血纤维蛋白A 血纤维蛋白B以及可溶 性血纤维蛋白酶 而交联的可溶性血纤维蛋白随后被凝血因子XIII 催化变成不溶性血纤维蛋白血块 而聚集的血小板 血球 以及血浆中的蛋白质则嵌陷在由血纤维交 联所产生的网状结构里 形成血栓 这就是血栓的形成过程 提高血液相容性的技术 现已发展了多种抗凝血假说 6 零界面表面 张力 零界面自由能 负电荷表面 流动性亲水表面 微相分离结 构 肝素化表面 生物化表面以及维持正常构象假说等 过对材料进行表面改性来提高材料的血液相容性 具体有如下几种途径3 1利用各种物理及化学的方法对材料的表面进 行处理 这种方法可以使生物材料血液相容性得到大幅度改善 3 1 1改善表面的亲水性能一般地 具有强疏水性和强亲水性表面的 材料都具有较好的血液相容性3 1 2使表面带负电荷3 1 3设计微相 分离结构如果材料的微观界面上存在化学及物理性能的不同 表面具 有适当比例如亲水性 疏水性 正负电荷 结晶态 非结晶态等结构 则可获得良好的血液相容性 例如 材料大分子链上含有聚集态的亲水链和疏水链时 可以降低血 浆纤维蛋白的吸附 提高材料表面的抗血栓性能 其中 国内外研究得最活跃的是嵌段聚醚氨酯 SPEU 9 10 由于它 具有优良的生物相容性 引起人们广泛的重视3 1 4表面粗糙度的影 响对材料表面进行修饰 形成伪内膜3 2 1种植内皮细胞3 2 2涂布白 蛋白涂层如果材料表面吸附层主要是白蛋白 则血小板不易粘附 可 以阻止凝血发生 在材料表面覆盖一层白蛋白来对材料进行修饰 称为白蛋白钝化1 3 3生物材料表面物理化学性质对蛋白质吸附的影响 材料表面的亲 疏水平衡材料表面的亲 疏水平衡是影响蛋白质吸附 细胞粘附的一 个重要因素 对于抗凝血材料 材料表面的亲水性越好 蛋白质吸附量越小 抗 凝血性越好 亲水性材料含有大量的水 与蛋白质和细胞中的水分子的有序排列 极为相似 它们之间的相互作用力很小 与血液的界面能很小 具 有良好的抗凝血性 另一方面 细胞和材料之间的粘附是以蛋白质为介导而发生的细胞 膜上的受体能特异性地识别材料上粘附的蛋白质 因而材料必须具 有一定的疏水性才能吸附蛋白质 而大量的研究又表明 亲水性的表面有利于细胞粘附生长 因为细 胞膜具有一定的亲水性 过于良好的亲水性表面不利于蛋白质的吸 附 因此要使吸附蛋白质层与材料之间有一定的粘附强度 保证材 料表面达到一定的亲疏水平衡才最有利于细胞生长 10 材料的表面能大量体外实验证明 蛋白质的吸附和细胞的粘附 增殖与相接触材料表面的生物特异性直接相关 基材的表面能量 影响哺乳动物细胞的粘附 34 35 一般认为 表面能较高的表面比能量较低的表面更有助于促进细胞 在生物材料表面的粘附 这主要是由于材料的表面能会影响到血清中的蛋白质在材料表面的 吸附 进而介导细胞的粘连 36 同时 材料表面的粗糙度与材料的表面能大小具有密切关系 随着 表面粗糙度的提高 材料表面非极性组分的表面能显著增大 37 材料表面能直接影响蛋白质的吸附和细胞的粘附 材料表面的电荷状况血液细胞和血管内壁带负电荷 这是血小板 不会粘附在血管内皮组织的原因之一 一般带负电荷的表面对蛋白质吸附量较小 同时表面电荷密度和分 布也是1绪论影响因素 研究表明 血清中的蛋白质在材料表面的正电荷区 EDS 和负电荷区 DMS 的吸附行为差异很大 在正电荷区吸附的玻连蛋白对细胞的粘连具有积极影响 38 因此 材料表面正电荷区吸附玻连蛋白对骨细胞的粘附 铺展及迁移至 关重要 39 而在材料表面吸附的纤连蛋白也对细胞的粘附具有促进作用显示出 较强的蛋白质吸附对细胞粘连的介导性 通过研究鼠颅盖骨成骨细胞在带正电荷和负电荷的聚苯乙烯离子交 换树脂微球上的粘附发现 40 聚合物表面的电荷能极大地影响蛋 白质地吸附与细胞地迁移形态 表面无论带有何种电荷 细胞都能 在其上生长 但细胞形貌有很大的差别 因此可认为材料表面的电 荷特性与电荷密度对蛋白质吸附有很大影响 进而影响细胞生长 随着生物医学的发展 生物材料的应用变得越来越广泛和重