从注册申报要求及实践中分析QbD在药物注册文件中的运用

I摘 要研究背景：随着药品管理法规的要求不断加强，所有欧盟成员国的制药企业都必须要遵守对进口原料药的法规，目前没有取得CEP证书或未获得EDMF批准的原料药将很难进入欧盟市场。申请CEP认证，是生产商能主动采取的化学原料药进入欧洲市场的方式之一。EDQM CEP申报文件采用 “两轮”评审的原则，对申报文件的质量提出了要求，其重点在于对所申报生产工艺的科学理解。制药工业界指南ICH Q11 正式发布，明确了对ICH M4Q CTD 文件中原料药相关的开发和制造方面包括杂质降低的步骤设计，在申报文件中引入了QbD的理念。研究内容：结合 CEP 认证工作实践，分析 QbD 的理念在药品注册文件中的体现。研究方法：本文通过搜集、归纳分析 EDQM 颁布的三年 CEP 申报文件首次评审十大典型缺陷，总结分析典型缺陷发生的原因，从中明确 CEP 申报文件中引入了QbD 的理念。运用列举法以盐酸曲马多 CEP 申报为例分析 QbD 理念在注册申报文件中应用：识别原料中可能存在的杂质来源及去除方法；运用风险管理工具进行风险识别，确定申报产品的关键质量属性。研究结果：在 CEP 申报文件中对生产工艺的科学理解体现了 QbD 的理念，这些都反应在 CEP 申报文件中。CEP 申报文件的申报质量取决于对产品工艺的理解程度。研究结论：CEP 申报文件即通用技术文件（CTD）的设计中引入了 QbD 的理念，只有在对申报产品的工艺有了科学、充分的认识后才能在申报文件中体现出来，才能有的放矢，提交充分的支持性材料来证明产品的质量可控，以满足评审专家的评审要求，顺利通过评审。关键词：原料药；质量源于设计；CEP 文件评审IIStudy on Implementation of Quality by Design in API Registration Study Based on Tramadol HCl CEP ApplicationBackground: With the tightening of pharmaceutical regulations, all the pharmaceutical companies in EU should follow the regulations for imported APIs used in their finished drug products. Without CEP or approval from EDMF, importing API to the EU markets can be very difficult.CEP application is one of the routines that API manufacturer can actively take to enter into EU markets. EDQM adopts “Two cycle review” policy for the CEP application dossier, which focus on the scientific understanding of the submitted manufacturing process. ICH Q11 guideline has clarified impurity reduction steps in the process development and manufacturing of API, the first time of the concept of “Quality by Design” used in the registration application documents.Content: This paper is based on the practices to analysis the reflection of QbD concept in the CEP application dossier.Method: In this paper, the author collected and summarized the “Top ten deficiencies” published in EDQM website from 2006 to 2011, analyzed the reasons that lead to the deficiencies, and emphasized the importance of QbD concept in the CEP submission dossier. In the paper, the author took an example of Tramadol HCl CEP application, which received the deficiencies from EDQM. Based on the deficiencies adopted the QbD concept in understanding the process and controls, to identify the sources of impurities and establish methods of removing those impurities. Risk analysis tool were also used in the evaluation of the risks and the critical product attributes.Result: The demonstration of scientifically understanding of the process reflects the concept of QbD, which in turn will be reflected in the CEP application dossiers. The quality of the CEP application dossier is depends on the understanding of process.Conclusion: QbD concept should be build into CEP application. Only after manufacturer fully understand the product process and the science behind it, then the quality dossier of CEP can be prepared in satisfactory supported with relevant information showing IIIassurance that the quality product is under control. Only if all the information reviewers looking for are readily available in the CEP dossiers, review process can be made easier and pass successfully. Keywords: API (Active Pharmaceutical Ingredient), Quality by Design, CEP Dossier ReviewI目录第一章 序言 .31.1 质量源于设计背景介绍 .31.2 注册申报文件的质量反应药物研发过程中 QBD 的运用程度 .4第二章 CEP 认证基本信息介绍 .82.1 CEP 认证基本介绍 .82.1.1 CEP 认证程序 .82.1.2 CEP 申报文件简介 .102.2 CEP 申报文件典型缺陷分析及法规要求 .132.2.1 化学原料药 CEP 申报典型缺陷分析 .142.2.2 化学原料药 CEP 申报杂质控制方面的法规要求 .18第三章 . 通过盐酸曲马多 CEP 申报文件分析 QBD 在注册中的应用 .243.1 盐酸曲马多 CEP 申报文件相关信息 .243.1.1 盐酸曲马多基本信息 .243.1.2 盐酸曲马多工艺概述 .243.1.3 盐酸曲马多 CEP 首次评审结果相关信息 .263.2 从 CEP 首次评审缺陷分析 QBD 理念在注册文件中的应用 .293.2.1 药品质量源于设计内容介绍 .293.2.2 CEP 注册申报文件内容分析 .293.2.3 运用 QbD 理念分析盐酸曲马多 CEP 审评缺陷 .313.3 运用 QBD 理念评估确定盐酸曲马多质量标准 .323.3.1 盐酸曲马多质量属性影响因素分析 .323.3.2 盐酸曲马多杂质来源分析及控制 .343.3.2.1 TSE/BSE 风险分析 .353.3.2.2 原材料带入的杂质及生产过程中副产物分析 .363.3.2.3 金属/催化剂残留分析 .443.3.2.4 降解产物分析 .443.3.2.5 无机杂质分析 .453.3.2.6 残留溶剂分析 .45II3.3.2.7 基因毒性杂质分析 .483.3.3 基于 QbD 理念确定盐酸曲马多 CEP 申报质量标准 .493.3.3.1 基于风险评估结果确定盐酸曲马多杂质控制策略 .493.3.3.2 基于 QbD 理念确定的盐酸曲马多 CEP 申报质量标准 .513.4 针对盐酸曲马多申报文件分析质量源于设计理念的应用 .53第四章 结论 .54第五章 讨论 .55参考文献 .56附 录 .57术语 .57致 谢 .583第一章 序言1.1 质量源于设计背景介绍随着我国经济的快速发展，中国已逐步成为世界医药产品的重大市场，国家“十二五”规划中为医药行业的发展提供了很好的发展机遇，国家通过启动重大专业项目把鼓励药物创新提到了前所未有的政策高度。同发达国家相比，我国的药品安全问题在很大程度上源自药品的质量。药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管，从传统上讲可分为操作层面和技术层面；药品生产和监管（GMP，Good Manufacturing Practices, 良好生产质量管理规范）是操作层面，而研发和审评是技术层面的。但是近年来，随着ICH（药品注册国际协调会议，International Conference of Harmonization）一系列同质量相关的指南的颁布，QbD（质量源于设计，Quality by Design）的理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地纳入了集药品研发、生产科学（Manufacturing Science）和监管科学（Regulatory Science ）为一体的科学范畴，为从根本上提高药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。在当前阶段，我国制药企业整体科学和资金基础都相对薄弱，制药企业更依赖于政府药品评审和监管部门的政策导向。如何有效地将 QbD 的理念应用于药品的研发、生产、审评和监管，不但对提高仿制药的质量，而且对创新药在中国的发生和发展都具有现实意义及深远的历史意义。 1根据国家食品药品监督管理局药品评审中心发布的注册申报文件中常见问题分析主要包括：在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模）；申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参数，参数为一个点而不是一个范围，工艺参数缺乏耐受性和粗放度；商业生产放大时未对工艺进行一系列的优化；中试开发的分析方法与质量标准可能不再适用于实际商业生产的产品。这些问题导致的最终结果就是申报资料与实际处方工艺不一致。如何在研发过程中运用 QbD的理念并将研发结果体现在注册申报文件中，制药企业迫切需要有可参考的指南对实际工作进行指导。美国食品药品监督管理局率先基于 QbD 的理念建立了以问题为导向的仿制药审评模式（QbR，Question based Review），这是一种新的质量评估模式，着重审评关键的药品质量性能；随后在 2012 年 4 月份又发布了两个 ANDA质量源于设计的大案例：一个是关于速释口服剂型，另一个是关于缓释口服剂型。4这两个案例的发布旨在给制药工业界提供一个模板进行解释如何在产品研发中运用QbD 的理念并在申报文件中体现出来。近几年，ICH 也陆续出台了一系列有关质量控制的文件 5- 9，2012 年 5 月 1日 ICH Q11 第四步文件 “原料药开发与生产” 10正式颁布，该指南重点侧重原料药工艺开发及对工艺理解的方法，同时对 CTD 文件中 3.2.S.2.2 到 3.2.S.2.6 申报文件的内容进行了明确规定，并且重点描述了按照目前的工艺设计如何对杂质进行控制。ICHQ11 的颁布，在申报文件中明确了质量源于设计的理念要求。同时 ICH Q11 明确了 ICH Q8 药物开发- 质量源于设计，ICHQ9 质量风险管理，ICHQ10 制药质量体系中关于原料药开发与制造的相关原则。随着 ICH 一系列质量控制指导文件的发布及实施，QbD 的理念渐已成为制药界的共识。QbD 是一个系统的药品开发方法，它强调要制定目标，并在可靠的科学化质量风险管理基础上，对产品和工艺有良好的理解和控制。1.2 注册申报文件的质量反应药物研发过程中 QbD 的运用程度对任何一个制药企业来说，在药品生产的整个生命周期内都需要考虑到成本、质量及效率三个关键要素，其中成本不仅是制造产品的直接成本还包含在产品整个生命周期内所附加的其它间接成本；质量也不仅仅是所生产的产品的最终质量，还涵盖其它方面的内容，如法规注册方面，主要考虑的就是注册申报文件的质量，高质量的注册申报文件可顺利通过药监机构的审评，这随之产生的就是效率，产品的评审周期缩短，进入市场的时间就会提前，企业可占领市场先机。由此看来，成本、质量及效率三个方面是密不可分的。QbD的最终目标可以将上述三者有效的结合在一起 。QbD的目标 12主要包括： 第一个目标是制定合理的、符合临床表现的产品质量标准，即该产品预订的质量标准； 第二个目标是降低产品缺陷、不合格及召回。实现这一目标需要一个可靠的产品设计和生产工艺，这基于对产品及生产工艺的全面理解，能识别对产品生产、包装有影响的因素。药物在药监部门批准后还应继续进行改进，以降低产品变异造成的产品缺陷。 第三个目标是增加产品开发和生产效率。如果制药企业对产品及生产工艺理解不全面，注册申报文件中不能提供充分的数据来支持申报的生产5工艺可持续稳定地生产出符合既定标准的产品，药监机构就会要求申报企业重复产品开发试验，补充相关的数据，这就会造成产品开发过程的高花费、低成效，同时也延长了药监机构的审批时间。因此在研发过程中运用QbD的理念，对产品及工艺进行全面、科学的理解并将研发的结果按照注册要求由注册申报文件反应出来是非常关键的。 第四个目标是提高产品批准后变更管理。在对产品及生产工艺有了全面科学理解的基础上建立一个良好的控制策略，药品生产厂家能够有效扩大生产产量和生产工艺控制的能力。目前，欧洲注册文件强制采用CTD文件格式，美国及中国对注册申报文件均建议采用CTD格式，除地区差异性申报资料外，药监部门在审评注册文件时重点关注的是生产商如何设计生产工艺，如何进行制定控制策略以保证能按照申报的注册工艺持续稳定地生产出符合预定质量标准的产品。在经济一体化的今天，很多国内的制药生产企业除了申请国内的生产许可注册申请外，还同时在走国际化的道路，越来越多的中国制药企业已经意识到产品进入国际市场的重要现实意义，开始为产品进入国际市场做大量的准备工作，并且有一些企业生产的产品在国际市场上已经形成一定程度的核心竞争。许多成功的原料药生产企业的经验证明，国内和国际市场的双向发展是企业走向成功的关键 2。CEP（Certificate of Suitability to the European Pharmacopoeia，COS，即欧洲药典适用性证书）认证是欧洲药典适用性认证，是产品研发注册的一种形式，产品主要是欧盟市场。我国是原料药生产大国，原料药进入欧盟市场有两个主要途径：一是走制剂注册申请（上市许可）的途径，即当制剂进入欧洲市场时，随制剂一起申报，这就需要报EDMF（欧洲药品主档案）文件；另一个途径是取得 CEP。对一般中国原料药生产企业来说，前一种方式通常需要一个欧洲的终端用户（生产企业或经销商），而后一种途径，即CEP，除生物技术产品及创新药物外，企业可自行进行申请。取得CEP 证书的产品才可被欧洲药典成员国认可并准入。如果不通过这两种途径之一取得欧洲药品注册机构的批准，就无法在欧洲市场中取得合法地位，难以在欧洲市场上做客户推广，产品最终无法进入欧洲市场。CEP认证基于对申报文件的评审，由评审专家给出建议是否质量合格并颁发CEP证书。CEP申报文件采用 ICH颁布的M4Q CTD（Common Technical Document，通用技术文件）格式，需要递交申报产品的生产方法及相关杂质的完整性申报文件。6申报文件由EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines& HealthCare，欧洲药品质量管理委员会）抽选的专家委员会进行集中评审，对欧洲药典专论控制的原料药化学纯度和微生物质量进行适用性评估；评审过程中发现的问题会发给申请人缺陷通知函，根据缺陷的严重程度规定需完成回复的时限，根据评审专家的最终评审结果确定是否发给CEP证书。鉴于目前CEP申报文件的增多及EDQM审评员资源的限制，EDQM颁布的CEP申报文件评审指南（PA/PH/CEP(10)85）中规定：为了加快CEP 申报文件的审评进度并在规定的时限内完成审评，在文件审评期间不接受任何变更申请及补充申请。并且自2008年9月份开始执行“两轮” 评审的原则，文件评审后EDQM只接受一次缺陷信的回复，如回复不能通过则需重新递交。因此，CEP申报文件的申报质量是影响CEP 证书审批进度最为关键的要素，CEP申报文件的数据来源于对申报产品的研发、分析的相关资料，关键核心内容是生产工艺控制、质量标准建立及分析方法。因此CEP申报文件的质量取决于研发部门在研发过程中对生产工艺的科学理解的程度。如果申报文件质量不好，EDQM专家评审完成后会给申报人发出缺陷信，缺陷信的回复周期通常根据缺陷信的内容而定，需要补充实验的通常要求在6个月内进行回复，一旦收到EDQM的缺陷信，申请人需进行补充实验以提供EDQM要求的数据，同时申请人对缺陷信的回复也非常慎重，因为一旦缺陷信的回复得不到EDQM的认可，则需要重新进行申报。这样给申报人带来的后果就是高花费、低成效，且影响文件的审评进度，按正常审评流程计算大约会滞后7-9个月的时间，最终延缓产品进入市场销售。根据EDQM网站上所颁布的2012年7月份-2012年10月份月度报告中得到的信息：表1-1 2012年7月-10月新CEP申请信息统计收到的认证申请分类 至7月 至8月 至9月 至10月 年累计化学原料药 32 32 31 33 321其它 (TSE, 化学&TSE双重资格, 草药) 0 4 0 4 18 总计 32 36 31 37 339 处理的CEP申请 (化学原料药) 44 8 25 39 265 7已颁发的CEPs（全部）17 15 20 25 206关于新的CEP 申请，至2012年10月，EDQM共收到321份新的化学原料药CEP申请，已处理完成265份；至2012年10月EDQM共计颁发了206份CEP证书，其中不止包含化学原料药，还包含TSE，化学&TSE双重资格和草药。化学原料药CEP证书颁发的比例约占已处理的CEP申请的70%，另外约30%在EDQM完成评审后未能颁发CEP证书。本文作者从近十年来CEP认证工作的实践，结合实际工作中EDQM对申报文件所提出的一些缺陷，从CEP注册申报文件审评的角度来分析QbD理念在注册申报文件中如何体现出QbD的理念。8第二章 CEP 认证基本信息介绍2.1 CEP 认证基本介绍随着欧盟一体化进程的不断推进，以及近年来药害事件的时有发生，尤其是肝素钠事件的广泛影响，原料药供应链的质量保证已成为制药行业关注的焦点；尤其是产品在整个生命周期内质量稳定已是当今制药行业关注的重点。同时，随着药品管理法规的要求不断加强，所有欧盟成员国的制药企业都必须遵守对进口原料药的法规要求，没有取得CEP证书或EDMF 批准的原料药将很难被欧盟成员国内的任何药厂使用。 CEP 认证过程对企业是具有积极意义的，一方面会促进企业的 GMP 管理达到国际水平。目前欧洲、美国、日本对原料药的 GMP 检查依据 ICHQ7 的有关要求。我国目前执行的药品生产质量管理规范 2010 版，附录 2 中关于原料药的章节内容同 ICHQ7 的要求同出一辙；另一方面，随着美、欧、日三方协调的进一步发展，通过欧盟的 GMP 检查和 CEP 认证最终有可能直接进入美国和日本市场，至少会使美国 FDA 的注册变得更为容易。欧盟新颁发的 2001/83/EC 指令的第 46b 款与第111b 款中明确规定了人用药用活性成分进入欧盟的新规定。该规定将在 2013 年 7月 2 日开始执行，其中提到了 GMP 互认条款，出口到欧盟地区的人用原料药必须由当地药监局提供书面证明，证明生产商对原料药的生产符合 ICHQ7 的相关要求或其控制等同于 ICHQ7 的相关要求。对于通过欧盟任一成员国 GMP 现场检查，或获得 WHO、美国 FDA 及澳大利亚 TGA GMP 认证的可认为是与 ICHQ7 控制等同。而欧盟成员国对原料药生产商进行检查的前提是该原料已在欧盟成员国进行了注册。2.1.1 CEP 认证程序 1. 申请材料的提交1.1 制造商提交 CTD 格式的申报文件和质量综述（QOS，Quality Overall Summary） ，如采用纸质版递交：一式两份（最好）用英文或者法文；采用电子版递交的，电子申报文件需符合电子申报递交的相关要求，详细内容可参考PA/PH/CEP(09) 108；如果首次是纸板递交，后续的更新中采用一次电子递交，则该申报文件的后续维护都必须采用电子版递交。1.2 填好申请表，寄送商业批样品，并按要求缴纳申报费。92. 收函通知 证书处（DCEP）核实申报文件的完整性，在八天内寄出收函通知，适用性证书申请的正式备案。 指定两位评审员在四个月内对文件进行审阅，并在一个月做出结论。3. 指定评审 秘书处为每份申报资料从EDQM批准的审评人员名单中，根据个人专长指定两个评审员；评审员需签署保密协议和无利益冲突声明。 评审员对资料进行审核，并出具评审报告。4. 评审4.1 评审员在证书处（ DCEP）协助下对文件进行评估，有疑问可向技术顾问委员会（TAB）咨询。4.2 如果需要论证毒理学合理性，将由毒理学评审员提出评审意见。4.3 必要时，评审员或技术顾问委员会可要求欧洲药品质量管理局实验室评估申报样品。4.4 评审员以及相关技术顾问委员会最后提交是否颁发CEP证书的评审结论。5. 决定的通知评审员和/或技术顾问委员会做出是否颁发CEP决定之后，证书处（ DCEP）在4周之内执行。6.适用性证书的维护6.1 CEP 证书修订 /更新规定指南和CEP 证书修订 /更新程序的相关要求对CEP证书进行维护。6.2 申报文件和证书每五年应更新一次， CEP 证书在首次五年度更新后，在满足CEP证书有效性的条件下，其有效性一般是无限期。 1410申请T S E 风险评估理化性质 、 微生物性质评估生产商或代理申请表 ， E D Q M 网站下载 ，按要求填写首次申请 ， 3 0 0 0 欧元8 天内E D Q M 秘书处D C E P资料完整性审核确认函 ， 文件评审开始计时正式备案审评结论归档顾问委员会 独立专家组E D Q M 实验室1 6 周评估样品专家审查评估 专家组 公开专家列表利益申明书保密协议资料不全听证会欧洲药典标准可以控制产品质量生产商提供资料可以控制产品质量（ C E P 证书中写明检测方法 ）补充信息重新评估拒收及理由与申请方见面授予 C E P 证书C E P 证书日常更新及维护 ，E D Q M 网站 C E P 更新维护指南C E P 更新申报资料评审重大变更 ， 重新评估效期 5 年证书期满前 6 个月递交整套申报文件 ， 包括任何与质量有关的变更 / 或没有任何变更的声明更新申报资料重新评估4 周内图2-1 CEP申请流程概述 14通过对CEP申报流程进行分析，我们可以看出，CEP申报的关键在申报文件的评估，此阶段在整个CEP申报流程中所占用的时间为16周，约占整个申报流程的中四分之三的时间，CEP 申报文件的评估至关重要。2.1.2 CEP 申报文件简介CEP 申报文件采用 ICH-M4Q 通用技术文件（ICH 药品注册 CTD 格式质量部分），CTD 申报文件主要包含五个模块，同化学原料药申报相关的包含 3 个模块：11模块 2 ： 模块 3 ： 质量模块 4 ： 非临床研究报告模块 5 ： 临床研究报告2 . 2 C T D 介绍2 . 1 C T D 文件目录2 . 3 质量综述2 . 4 非临床研究概述2 . 5 临床研究概述2 . 6 非临床研究资料及列表汇总2 . 7 临床研究总结不是 C T D 文件的一部分C T D模块 1 ： 区域行政信息C T D 文件主体内容图 2-2 CTD 文件示意图 15模块 1，地区特异性的行政信息及法规信息；CEP 申报模块 1 包括首页信和申请表，其中包括 TSE/BSE 声明等，申请表可在 EDQM 网站上下载最新版本；模块 2， CTD 文件质量综述 QOS（Quality overall Summary） ；模块 3，质量部分，涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料，是 CTD 申报文件的主体部分。该部分的数据来源于研发、生产的数据，在本部分内容中，需对生产工艺设计的合理性进行说明，原材料质量标准、关键工艺参数设定及控制，中间体控制、成品质量标准设定，分析方法开发，杂质结构确认、包装材料选择，稳定性数据等所有相关的资料均来源于研发/生产数据的支持。CTD 申报文件中，同化学原料药申报相关的模块 3 即 3.2.S 的基本内容如下：12表 2-1 研发过程中 QbD 理念在 CTD 文件中的体现CTD 章节编号 申报内容3.2.S.1 一般信息3.2.S.2 生产3.2.S.2.1 生产厂商信息3.2.S.2.2 生产过程和生产控制描述3.2.S.2.3 物料管理与控制3.2.S.2.4 关键中间工序与关键中间体的控制3.2.S.2.5 工艺验证与评价3.2.S.2.6 工艺开发3.2.S.3 特性3.2.S.3.1 结构确认与其它特性3.2.S.3.2 杂质3.2. S.4 原料药的控制3.2.S.4.1 质量标准3.2.S.4.2 分析方法3.2.S.4.3 分析方法验证3.2.S.4.4 批分析数据3.2.S.4.5 质量标准的合理性3.2.S.5 标准品3.2.S.6 包装材料3.2.S.7 稳定性CEP 申报文件中 3.2.S.2 生产工艺及控制是整个 CTD 申报文件中最为核心的内容，只有在对生产工艺有了充分理解的基础上，才能识别并确定影响最终产品质量的杂质，在成品中制定科学、合理的标准并在实际生产中采取适当的控制策略进行控制以保证产品质量的稳定性及安全性。CEP 文件的编写质量直接取决于研发、生产所提供的信息资料，一个好的 CEP 申报文件应该数据充分、科学，从申报文件中反映出申报人对所申报的工艺的科学理解。我国目前的制药行业以仿制药为主，目前进行CEP申报的原料药通常也是生产多年的原料药，已具有稳定的生产工艺，但在时下所倡导的质量源于设计的研发理念下，缺少按照QbD理念研发应提供的一些数据。ICH Q11中明确了，对于已经具ICH Q1 原 料 药开 发 与 控 制源 于 对 工 艺的 理 解目 标 产 品 质量 概 况13备稳定生产工艺的产品，可以采用传统型的研发策略，即采用已有的历史数据进行合理性分析，证明产品关键工艺点的合理性，质量标准及检测方法的可行性，能保证产品的质量稳定。我国2010版GMP也引入了质量源于设计的理念，并且风险管理也纳入了GMP的范畴，这对我国医药行业的发展提供了新的更为科学的指导。2.2 CEP 申报文件典型缺陷分析及法规要求从目前的注册审评管理制度及对药品生产厂家技术资料保密的原则，药品评审机构对申报文件中 CMC（ Chemistry, Manufacturing, Control 化学、生产及控制）部分的评审缺陷只是给申报文件持有人，其它公司无从获得。我国食品药品监督管理局药品审评中心在对申报文件进行审评后，如确定申报企业申报资料信息不完善，会给申报企业发一份要求补充申请资料的通知函，即国内药品生产企业通常收到的“发补通知” 。我国药监机构目前已制定了一系列药品注册审评的法规，药品注册审评的法规体系已日趋完善，但是药品研发申报企业也只能根据自己申报文件的经验，结合对药品申报文件法规的理解编写申报文件。美国 FDA 对原料药执行 DMF 登记制度，只有在有制剂生产厂家引用了该DMF 后， FDA 才会对 DMF 进行审评，FDA 审评完申报文件后，会颁发 DMF 文件审评缺陷信，该缺陷信是针对 DMF 持有人，DMF 持有人需在 FDA 规定的时限内对缺陷问题进行回复。在 FDA 网站上，制药工业界可查询的信息有警告信（warning letter） ，但是 FDA 的警告信是在对申报厂家完成批准前现场检查（Pre Approval Inspection，PAI ）后根据发现的问题而颁布的，主要是针对 GMP 符合性的。随着 QbD 理念的提出，FDA 遵循此倡议建立了以问题为导向的仿制药审评模式（QbR ） ，FDA 目前已有计划将原料药 DMF 申报文件中亦加入 QbR 的内容。此举的目的是要求 DMF 持有人对所申报的产品的工艺有科学的理解、制定合理的标准，采取适当的控制策略以保证能持续稳定地生产出符合预定质量标准的产品。审评员在审评时更有重点，将更着重审评关键的药品质量性能。然而，EDQM 由于审评员资源限制以及 CEP 申报文件的持续增加而导致的审评进度滞后，不能按照规定的实现完成文件审评。EDQM 结合在 CEP 评审中的发现，自 2006 年开始，EDQM 对 CEP 申报文件中发现的缺陷问题进行汇总分析，列举出最典型的十类缺陷并在 EDQM 网站上发布；目前能在 EDQM 网站上查询的信息包含 2006 年、2009 年及 2011 年 CEP 审评十大典型缺陷分析。EDQM 此举的目14的是给制药工业界一个参考的指南，明确申报文件中需关注的重点内容，提高申报企业递交的 CEP 申报文件的质量，加速审评的进度。2.2.1 化学原料药 CEP 申报典型缺陷分析（1）2006 年 CEP 评审 10 大典型缺陷分析EDQM 网站上发布的 2006 年 CEP 评审 10 大典型缺陷是基于 2006 年 4 月至 7月递交的 87 份 CEP 申报文件首次评估后所提出的问题缺陷进行的汇总分析，从所得的数据看，每个申请文件平均所得的问题数量为 9 条，实际的数量为 1 条至 25条。表 2-2 2006 年 CEP 首次评估十大典型缺陷排名 CTD 章节 问题1 3.2.S.2.3 所声明的起始原料的信息缺乏。有关起始原料合成路线描述的内容缺失，杂质概况（相关物质，试剂，溶剂和催化剂）没有或信息不充分，对起始原料中的杂质带到成品中的杂质情况未进行充分描述2 3.2.S.3.2 没有足够的信息证明成品中的不存在特殊试剂（如，催化剂，烷基化试剂）3 3.2.S.2.3 起始原料的规格标准中没有包括合适的杂质限度4 3.2.S.3.2 残留溶剂：没有足够的数据证明所有用于合成期间的溶剂已被除去或在成品中进行了合适地限定5 3.2.S.2.2 最大/典型批量和收率没有阐述6 3.2.S.4 杂质限度的设定没有按照欧洲药典和药用物质一般专论进行控制7 3.2.S.2.3 所有试剂和溶剂的规格标准没有描述或描述不充分8 3.2.S.5 缺少参考标准品的特性描述杂质讨论不充分9 3.2.S.3.2中间控制没有充分详细地描述10 3.2.S.4.4 成品分析结果缺失或不完全15012345生 产控 制基 因毒 性杂 质控 制杂 质控 制信 息不 充分成 品检 测结 果信 息不 全批 量信 息不 全标 准品 信息 不全 面图 2-3 2006 年 CEP 评审 10 大典型缺陷分析（2）2009 年 CEP 评审 10 大典型缺陷分析EDQM 网站上发布的 2009 年 CEP 评审 10 大典型缺陷是基于 2009 年 10 月-12月份 EDQM 所发布的 108 份缺陷信的信息进行的统计。第一轮评审后，平均每份CEP 的缺陷是 10 个，实际缺陷是 2-20 个，在评审的 108 份 CEP 中，没有在首次评审后即签发 CEP 证书。表 2-3 2009 年 CEP 首次评估十大典型缺陷排名 CTD 章节 问题1 3.2.S.2.2/3.2.S.2.3 起始物料的界定不能接受2 3.2.S.2.3 缺少从生产工艺用到的关键物料中引入的杂质/或生产的副产物的讨论3 3.2.S.2.3 对生产所使用的溶媒，未讨论 1 类溶媒的污染4 3.2.S.3.2 基因毒性杂质:应符合 EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 关于基因毒性杂质的要求。对于具有潜在基因毒性的杂质应进行单独讨论。在中间体或成品中应建立合适的标准5 3.2.S.4.4 对于使用不同供应商提供的起始物料所生产的产品质量没有进行对比6 3.2.S.2.3 未对所声明的起始物料制定完整的质量标准7 3.2.S.4.3 应证明欧洲药典各论项下的方法是否能控制成品中的杂质8 3.2.S.6 申请文件中未包含所用包材密封件的质量标准9 3.2.S.3.2 不符合欧洲药典通则 2034 项下：未知杂质的限度要求10 3.2.S.2.3 回收溶媒控制及标准合理性160123456生 产控 制基 因毒 性杂 质控 制杂 质控 制信 息不 充分成 品检 测结 果信 息不 全批 量信 息不 全标 准品 信息 不全 面无 包材 质量 标准图 2-4 2009 年 CEP 评审 10 大典型缺陷分析（3）2011 年 CEP 评审 10 大典型缺陷分析EDQM 网站上发布的 2011 年 CEP 评审 10 大典型缺陷是基于 201