质量源于设计(QbD)在药物制剂工艺改进中的应用_—影响罗红霉素分散片分散均匀性的关键因素研究

摘 要2010 年版中国药典对片剂分散均匀性的检查方法与 2005 年版药典相比，发生了较大的变化，新的方法不仅增加了测定用片数，而且规定了测定用容器。由于检验方法的改变，我公司生产的罗红霉素分散片出现分散均匀性不合格的现象。采用新的测定方法，分散片崩解后，一些较大的颗粒无法在规定的时间内完全分散或溶解。由于罗红霉素分散片在市场和临床应用中占有重要的地位，其分散均匀性的问题亟需立即解决。本论文的目的在于从产品的生产工艺出发，找出生产环节中影响分散均匀性的因素，包括操 作 人 员 水 平 、 工 艺 参 数 与 设 备 维 护 、 物 料 性 质 、 操 作方 法 ， 关 键 工 艺 步 骤 和 参 数 控 制 、 生 产 环 境 控 制 等。由于该产品已批准上市，为了保证市场上产品供应的连续性，产品质量问题的解决不能改变其处方，同时产品的优化工作必需局限于已批准的生产工艺范围内。 面对挑战，本论文的研究根据质量源于设计（Q uality by Design， QbD）的理念首先对上述各个因素用鱼骨图进行风险评估，对那些鉴定的潜在风险开展了科学、系统的实验研究，以 确 定 影 响 产 品 分 散 均 匀 性 的 关 键 因 素 。 实 验 表 明 ： 制 粒 与整 粒 筛 网 的 孔 径 ， 压 片 主 压 力 对 产 品 分 散 均 匀 度 都 着 有 显 著 的 影 响 。 压 片 主 压力 大 ， 分 散 片 硬 度 就 高 ， 导 致 了 崩 解 时 间 延 长 ， 而 制 粒 与 整 粒 的 筛 网 孔 径 大 会产 生 较 多 的 大 颗 粒 ， 这 些 因 素 都 使 得 产 品 的 分 散 性 变 差 。 进 一 步 应 用 统 计 实 验的 方 法 （ Design of Experiment， DOE） ， 对 湿 制 粒 单 元 操 作 中 制 粒 与 整 粒 筛 网2 个 因 素 进 行 了 优 化 并 建 立 了 设 计 空 间 。 通 过 这 一 系 列 的 试 验 ， 我 们 充 分 理 解了 罗红霉素分散片可以通过控制制粒与整粒的筛网孔径和压片主压力来改变其分散性。此外，对改进后的罗红霉素分散片进行稳定性研究，长期（1 年）和加速（6个月）稳定性试验数据显示本产品各项质量指标也符合质量标准要求。因此，改进的罗红霉素分散片分散性好，储存条件下长期稳定，产品质量符合中国药典 2010版二部收载的质量标准的要求。应用 QbD 理念来解决制药工艺相关的问题需要深入地理解生产工艺，制备方法，采用风险评估的手段。同时，要能够找出关键控制步骤和对影响关键质量属性的因素加以控制，使产品符合质量标准。在工艺改进中使用 QbD 是改变我们以往研究方式的有效工具。如果使用得当，对产品工艺的改进起到事半功倍的作用。关键词： 罗 红 霉 素 分 散 片 ； 质 量 源 于 设 计 ； 分 散 均 匀 性 ； 质 量 标 准 ； 鱼 骨 图 ； 设 计 空 间IIApplying QbD Design to Dispersibility Improvdement of Roxithromycin Dispersible Tablets through Process Optimization Testing method of tablet dispersability in new version of China Pharmacopea (2010) has modified from the previous version. In the new method, more tablets are used and the testing device has been specified. Due to the change in the testing method, Roxithromycin dispersible tablets manufactured by our company have failed to meet the tablet dispersibility. Larger particles were observed after tablets were disintegrated, which could not be dispersed or dissolved within specified period of time. Because of clinical and commercial importance of the product, the dispersibility issue must be resolved immediately. The purpose of this thesis is to investigate manufacturing and processing factors that impact tablet dispersibility and to propose a solution to solve the issue. The factors investigated include operators competency, processing parameters, equipment maintenance, materials, unit operation, critical process steps and parameters, and environmental conditions. Considering continuous commercial supply and regulatory requirements, quality improvement is limited to optimization of process parameters within approved range. Especially, formulaiton composition must remain unchanged.First, the thesis applied QbD principles to conduct manufacturing risk analysis using fishbone diagram. Then, based on the potential risks identified, scientific studies are systemically performed to explore factors that significantly impact tablet dispersibility. It was found that wet and dry milling screen in granulation step as well as main compression force during tabletting are critical for tablet dispersibility. Higher main compression force causes higher tablet hardness, resulting in longer disintegrating time. On the other hand, larger openings of milling screen lead to larger granules, resulting in poor dispersibility. Futher, using design of experiment (DOE) approach, wet and dry milling screens selected were optimized for acceptable granule size and size distribution. As a result, a design space for wet and dry milling screen size has been established. These studies help us better understanding of critical factors that impact on tablet dispersibility. The results indicate that good tablet dispersibility can be achieved by controlling milling screens and main compression force. Finally, Roxithromycin dispersible tablets were IIImanufactured using optimized process conditions and evaluated for product stability. The stability results indicate that no noticeable change in product quality attributes was observed during the period of the studythe and the produt is stable under 40C/75% RH for at least 6 months and under 25C/60% RH for at least one year. The product is acceptable per specification under China Pharmacopea version 2010.Application of QbD principles to process optimization requires an understanding of the process, unit operations, as well as tools for conducting risk assessment. To do this, one must also be able to identify the critical control steps and critical process parameters that aid in ensuring the finished product will meet its critical quality attributes. Applying QbD to pharmaceutical development is a useful tool to improve product quality efficiently and effectively during reaearch and investigation.Keywords: Roxithromycin Dispersible Tablets, Quality by Design,Dispersibility, specification, Fishbone diagram, Design spaceIV目录第 1 章 引 言 .1第 2 章 新版药典对罗红霉素分散片检测方法改变对上市产品的影响 .4第 3 章 影响罗红霉素分散片分散均匀性因素分析及研究实验设计 .113.1 罗红霉素分散片生产流程图 .113.2 影响罗红霉素分散片分散均匀性的因素确认 .123.3 影响关键质量属性的关键因素控制策略及试验方案设计 .173.4 试验材料与仪器设备 .183.5 罗红霉素分散片分析方法 .19第 4 章 单因素试验结果与讨论 .204.1 原辅料预处理与颗粒粒度分布 .204.2 操作方法对分散均匀性的影响 .214.3 环境湿度对颗粒结块的影响 .234.4 颗粒粒度分布对分散均匀性的影响 .254.5 分散片硬度对分散均匀性的影响 .314.6 关键因素单因素试验结果 .33第 5 章 影响罗红霉素分散片关键因素的优化实验及改进效果确认 .335.1 罗红霉素分散片制粒整粒筛网的优化实验 .335.2 实验结论及关键因素控制参数的确认 .385.3 关键因素控制参数优化后的罗红霉素分散片产品质量确认 .38第 6 章 产品稳定性评估 .396.1 罗红霉素分散片稳定性考察 .396.2 小结 .45第 7 章 结论及讨论 .467.1 结论 .467.2 讨论 .46参考文献 .47附 录 .48致 谢 .58第 1 章 引 言广 义 的 大 环 内 酯 类 抗 生 素 系 指 微生物产 生 的 具 有 内 酯 键 的 大 环 状 生物活性物质， 其 中 包 括 一 般 大 环 内 酯 （ 狭 义 的 大 环 内 酯 ） 、 多 烯 大 环 内 酯 、 安 莎 大 环 内酯 与 酯 肽 等 。 大 环 内 酯 分 为 一 内 酯 和 多 内 酯 。 常 见 的 一 内 酯 有 ： 十 二 元 环 大 环 内 酯 类 抗生 素 （ 如 酒霉素 等 ） 、 十四元环大环内酯类抗生素（ 如 红霉素等 ） 和 十六元环大环内酯类抗生素（ 如 柱晶白霉素、 麦迪霉素、 螺旋霉素、 乙酰螺旋霉素及 交沙霉素等 ） ， 至 今 最 大 者 已 达 六 十 元 环 ， 如 具 有 抗 肿 瘤 作 用 的 醌 酯 霉 素A1， A2， B1。 多 内 酯 中 二 内 酯 有 ： 抗 细 菌 与 真 菌 的 抗霉素、 稻 瘟 霉 素 、 洋 橄榄 霉 素 、 硼 霉 素 等 。 目 前 常 用 的 大 环 内 酯 类 有 红 霉 素 、 螺 旋 霉 素 、 乙 酰 螺 旋 霉素 、 麦 迪 霉 素 、 交 沙 霉 素 、 柱 晶 白 霉 素 。 大 环 内 酯 类 新 品 种 （ 新 大 环 内 酯 类 ） 有罗 红 霉 素 、 克 拉 霉 素 、 阿 奇 霉 素 等 ， 其 对 流 感 嗜 血 杆 菌 、 肺 炎 支 原 体 或 肺 炎 衣原 体 等 的 抗 微 生 物 活 性 增 强 、 口 服 生 物 利 用 度 提 高 、 给 药 剂 量 减 小 、 不 良 反 应 亦较 少 、 临 床 适 应 证 有 所 扩 大 。 大 环 内 酯 类 抗 生 素 在 国 际 市 场 上 所 占 份 额 稳 步 上升 ， 在 美 国 和 欧 洲 市 场 上 三 种 二 代 红 霉 素 制 剂 （ 阿 奇 霉 素 、 罗 红 霉 素 和 克 拉 霉素 ） 已 成 为 医 院 仅 次 于 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 的 临 床 常 用 抗 感 染 药 物 1。罗红霉素的化学名称为 9O（2甲氧基乙氧基）甲基肟红霉素。其化学结构式见图 1-1：图 1-1 罗红霉素化学结构式2其分子式：C 41H76N2O15；分子量：837.03。罗红霉素为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦；略有引湿性。其在乙醇或丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在乙腈中略溶，在水中几乎不溶。罗 红 霉 素 是 红 霉 素 C9 位 结 构 改 造 的 衍 生 物 ， 是 新 一 代 14 元 大 环 内 酯 类 抗生 素 ， 由 法 国 罗 素 优 克 福 （ Roussel-Uclaf） 公 司 于 八 十 年 代 初 开 发 成 功 ， 1987年 上 市 。 2009 年 罗 红 霉 素 在 整 个 大 环 内 酯 类 抗 生 素 市 场 的 7 8%。 2005年 2009 年 ， 罗 红 霉 素 国 内 产 量 年 均 增 长 率 达 到 11.4%。 现 已 进 入 国 家 医 保 目录 1。罗 红 霉 素 与 红 霉 素 抗 菌 谱 相 近 且 有 所 拓 展 ， 对 链 球 菌 、 金 葡 菌 、 李 斯 特 菌 、棒 状 杆 菌 、 卡 他 球 菌 等 高 度 敏 感 或 较 敏 感 ， 对 口 腔 拟 杆 菌 、 消 化 球 菌 、 产 黑 拟杆 菌 、 消 化 链 球 菌 、 痤 疮 丙 酸 杆 菌 等 厌 氧 菌 也 有 较 好 的 抗 菌 作 用 。 动 物 模 型 及 细胞 感 染 试 验 结 果 显 示 ， 罗 红 霉 素 抗 军 团 菌 的 作 用 比 红 霉 素 强 的 多 2。罗 红 霉 素 主 要 作 用 于 革 兰 氏 阳 性 菌 、 厌 氧 菌 、 衣 原 体 和 支 原 体 等 。 其 体 外抗 菌 作 用 与 红 霉 素 相 类 似 ， 体 内 抗 菌 作 用 比 红 霉 素 强 1 4 倍 。 本 品 400mg 口服 后 ， 吸 收 较 好 ， 峰 浓 度 较 高 ， 达 峰 时 间 1.19 土 0.49 小 时 ， 峰 浓 度 8.06 士2.06mg/L， 其 分 布 较 广 ， 肺 、 扁 桃 体 等 组 织 内 浓 度 较 高 ， 消 除 较 慢 ， 消 除 半 衰期 为 12.29 士 2.36 小 时 2。 本 品 主 要 以 原 形 药 物 从 粪 便 中 排 出 。罗 红 霉 素 的 血 药 峰 浓 度 是 大 环 内 酯 类 中 最 高 的 品 种 。 单 剂 顿 服 150mg 或300mg 后 约 2h 血 药 峰 浓 度 分 别 为 6.6 7.9mg/L 和 9.1 10.8mg/L。 进 食 对 生 物利 用 度 影 响 小 。 每 日 2 次 ， 每 次 150mg， 或 每 日 1 次 300mg， 服 药 连 续 11 日 ，药 物 在 体 内 无 积 蓄 。 体 内 分 布 好 ， 在 扁 桃 体 、 副 鼻 窦 、 中 耳 、 肺 、 前 列 腺 及 生殖 泌 尿 系 组 织 中 的 药 浓 度 均 可 达 有 效 水 平 。 1 次 顿 服 150mg 的 本 品 或 1g 的 红霉 素 ， 其 血 药 峰 浓 度 分 别 为 5.6mg/L 和 4.2mg/L2。罗 红 霉 素 在 细 胞 内 的 浓 度 较 高 ， 约 为 细 胞 外 的 数 倍 至 10 余 倍 。 蛋 白 结 合率 约 96%。 消 除 半 减 期 长 （ 8.4 15.5h） 。 本 品 以 原 形 和 代 谢 产 物 经 粪 与 尿 排 泄 。婴 幼 儿 、 儿 童 及 老 人 一 般 不 需 调 整 剂 量 。 肾 功 能 不 全 者 也 无 需 调 整 剂 量 ； 但 严重 肝 硬 化 时 ， 每 次 服 用 量 不 超 过 150mg。3常见的罗红霉素产品种类有普通片剂，分散片和口服混悬液，其中罗红霉素分散片是最常用的制剂形式。分散片与普通片剂或胶囊剂不同，一般具备以下特点：速崩、速效。分散片在 1921水中一般在 3min 内完全崩解与分散，这可以大大提高一些水难溶性药物的吸收程度和速度，使药物的达峰峰度增加，达峰时间缩短，从而带来临床疗效上的优势，受到医生和患者的欢迎。 中 华 人 民 共 和 国 药 典 于 2010 年 由 2005 年 版 换 版 为 2010 年 版 后 ， 罗红 霉 素 分 散 片 的 有 关 物 质 标 准 发 生 了 变 化 。 有 关 物 质 的 标 准 2005 年 版 药 典 仅要 求 非 特 定 单 一 杂 质 限 度 ， 而 2010 年 版 药 典 则 要 求 非 特 定 单 一 杂 质 限 度 加 总 杂限 度 要 求 。此 外 ， 虽 然 分 散 均 匀 性 的 接 受 标 准 没 有 变 ， 但 其 测 定 方 法 有 了 变 化 。 2005年 版 分 散 性 的 测 定 方 法 为 ： 取 供 试 品 2 片 ， 置 20 1 的 100ml 水 中 ， 振 摇3 分 钟 ， 应 全 部 崩 解 并 通 过 二 号 筛 。 而 新 版 的 方 法 为 ： 取 供 试 品 6 片 ， 置250ml 烧 杯 中 ， 加 15 25 的 水 100ml， 振 摇 3 分 钟 ， 应 全 部 崩 解 并 通 过 二号 筛 。 因 此 ， 分 散 均 匀 性 检 查 方 法 的 变 化 主 要 体 现 在 两 个 方 面 ， 一 是 试 验 量 由2 片 变 为 6 片 ， 导 致 分 散 体 系 的 浓 度 变 大 ， 二 是 振 摇 容 器 明 确 为 烧 杯 ， 锥 形 瓶 等其 他 容 器 不 再 符 合 规 定 。罗 红 霉 素 分 散 片 是 我 公 司 的 重 要 支 柱 产 品 ， 药 典 质 量 标 准 的 升 级 改 变 可 能对 我 们 产 品 的 生 产 ， 检 测 与 放 行 产 生 一 定 程 度 的 影 响 。 本 论 文 针 对 2010 年 版药 典 的 新 要 求 ， 对 我 公 司 罗 红 霉 素 分 散 片 质 量 进 行 了 评 估 ， 同 时 对 发 现 的 该 产品 分 散 均 匀 性 问 题 进 行 了 详 细 的 调 查 ， 分 析 ， 与 研 究 。 论 文 采 用 质 量 源 于 设 计（ QbD） 的 理 念 ， 系 统 地 探 讨 了 生 产 工 艺 各 个 环 节 对 产 品 分 散 均 匀 性 的 影 响 因素 ， 进 而 通 过 科 学 合 理 地 控 制 这 些 关 键 影 响 因 素 ， 使 产 品 始 终 如 一 的 符 合 其 应有 的 质 量 属 性 。4第 2 章 新 版 药 典 对 罗 红 霉 素 分 散 片 检 测 方 法 改 变 对 上 市 产 品 的 影 响罗红霉素分散片产品规格及片型列于表 2-1：表 2-1 罗红霉素分散片规格及片型规格 片型 片径 片重 批准文号150mg 浅凹圆片 10mm 0.30g/片 国药准字 H20054313罗红霉素分散片的生产批处方列于表 2-2：表 2-2 罗红霉素分散片批处方 （1000 片）物料名称 处方量， g罗红霉素 1500微晶纤维素 945羟丙基纤维素 375微粉硅胶 （内加） 60纯化水* -微粉硅胶（外加） 60硬脂酸镁（外加） 60*生 产 过 程 中 除 去 。5 中 华 人 民 共 和 国 药 典 由 2005 版 升 级 到 2010 版 后 ， 罗 红 霉 素 分 散 片 质量 标 准 发 生 了 变 化 。 药 典 换 版 后 罗 红 霉 素 分 散 片 质 量 标 准 对 比 列 表 见 表 2-3：表 2-3 中 国 药 典 换 版 前 后 罗 红 霉 素 分 散 片 质 量 标 准 对 比项目 中国药典 2010 年版二部标准 中国药典 2005 年版二部标准性状 本品为白色或类白色片鉴别(1) 应呈正反应。(2) 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。有关物质(%)除与罗红霉素峰相对保留时间为 0.30 之前的峰外，单个杂质1.5，各杂质和4.5单个杂质2.5溶出度 (%) 标示量的 80 标示量的 80重量差异 (%) 0.3g 5 5分散均匀性 振 摇 3 分 钟 应 全 部 崩 解 并通 过 2 号 筛 振摇 3 分钟应 全 部 崩 解 并通 过 2 号 筛脆碎度 减失重量不得过 1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。含量(%)含罗红霉素（C 41H76N2O15）应为标示量的 90.0110.0含罗红霉素（C 41H76N2O15）应为标示量的 90.0110.0微生物限度（cfu/g）细菌数1000霉菌和酵母菌数100大肠埃希菌不得检出细菌数1000霉菌和酵母菌数100大肠埃希菌不得检出规 格 150mg贮 藏 密封，在干燥处保存。有 效 期 24 个月从 上 面 表 格 可 见 ， 中 华 人 民 共 和 国 药 典 由 2005 年 版 换 版 为 2010 年 版后 ， 罗 红 霉 素 分 散 片 的 有 关 物 质 标 准 和 分 散 均 匀 性 的 检 测 方 法 发 生 了 变 化 。 为了 评 估 新 版 药 典 的 有 关 物 质 接 受 标 准 的 改 变 和 分 散 均 匀 性 测 定 方 法 对 产 品 质 量检 定 的 影 响 ， 我 们 对 2010 版 药 典 执 行 前 的 产 品 测 定 结 果 进 行 回 顾 以 及 对 留 样产 品 按 新 版 方 法 进 行 了 检 测 ， 结 果 见 表 2-5、 表 2-6、 表 2-7。从 表 2-5 可 见 ， 所 有 10 个 批 号 的 罗 红 霉 素 分 散 片 的 有 关 物 质 和 分 散 均 匀 性均 符 合 2005 年 版 中 国 药 典 项 下 的 规 定 。6表 2-5 罗 红 霉 素 分 散 片 有 关 物 质 和 产 品 分 散 性 检 测 结 果 回 顾 3批 号 有 关 物 质 ， % 振 摇 时 间 ， min 分 散 性 执 行 标 准07025001 1.3 2.0 合 格 CP200507025002 1.2 2.5 合 格 CP200507045001 1.2 2.0 合 格 CP200507045002 1.3 2.0 合 格 CP200507055001 1.2 2.0 合 格 CP200507065001 1.3 2.0 合 格 CP200507095001 1.2 2.5 合 格 CP200507095002 1.3 2.0 合 格 CP200507095003 1.2 1.8 合 格 CP200507115001 1.2 2.0 合 格 CP2005表 2-6 例 举 了 罗 红 霉 素 分 散 片 长 期 稳 定 性 样 品 （ 30 个 月 ） 按 2010 年 版 中国 药 典 检 测 其 有 关 物 质 和 分 散 均 匀 性 的 检 测 结 果 。 可 以 看 出 ， 9 批 产 品 的 有 关物 质 均 符 合 2010 年 版 该 项 下 的 接 受 标 准 。 但 是 ， 所 有 批 产 品 的 分 散 均 匀 性 都没 有 达 到 新 版 药 典 的 要 求 ， 也 就 是 振 摇 3 分 钟 ， 片 子 崩 解 并 通 过 2 号 筛 。 当 振摇 时 间 增 加 到 4 分 钟 以 上 ， 分 散 的 颗 粒 方 能 通 过 2 号 筛 。 这 意 味 着 按 2005 年版 中 国 药 典 检 验 合 格 的 产 品 将 不 符 合 新 版 药 典 关 于 分 散 均 匀 性 的 规 定 。表 2-6 罗 红 霉 素 分 散 片 按 2010 版 中 国 药 典 检 测 其 有 关 物 质 和 产 品 分 散 性（ 长 期 稳 定 性 样 品 ）批 号 考 察 时 间有 关 物 质 ，%振 摇 时 间 ，min分 散 性 执 行 标 准30 个 月 2.0 2.0 合 格 CP200530 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP20100702500130 个 月单 杂 1.0总 杂 3.0 4.0 合 格 CP201024 个 月 2.0 2.2 合 格 CP20050704500124 个 月 单 杂 0.5 3.0 有 大 颗 粒 CP2010724 个 月 总 杂 3.0 4.5 合 格 CP201018 个 月 1.5 2.5 合 格 CP200518 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP20100709500118 个 月单 杂 0.5总 杂 3.0 4.75 合 格 CP201018 个 月 1.5 2.25 合 格 CP200518 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP20100711500118 个 月单 杂 0.5总 杂 2.8 4.5 合 格 CP201012 个 月 1.3 2.25 合 格 CP200512 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP20100804500112 个 月单 杂 0.4总 杂 2.5 5.0 合 格 CP201012 个 月 1.5 2.5 合 格 CP200512 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP20100807500112 个 月单 杂 0.3总 杂 2.5 5.0 合 格 CP20108 个 月 1.2 2.0 合 格 CP20058 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP2010081150018 个 月单 杂 0.5总 杂 2.5 4.5 合 格 CP20106 个 月 1.3 2.0 合 格 CP20056 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP2010090150016 个 月单 杂 0.3总 杂 2.5 4.75 合 格 CP20103 个 月 1.2 2.5 合 格 CP20053 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP2010090450013 个 月单 杂 0.5总 杂 2.5 4.75 合 格 CP2010我 们 进 一 步 按 新 版 中 国 药 典 考 察 了 4 个 批 号 的 产 品 加 速 储 存 条 件 下 的 样 品其 有 关 物 质 和 分 散 均 匀 性 。 结 果 总 结 在 表 2-7。 从 表 中 可 见 ， 其 结 果 与 表 2-6中 长 期 储 存 条 件 的 样 品 类 似 ， 该 产 品 分 散 均 匀 性 不 符 合 新 版 药 典 的 规 定 。表 2-7 加 速 留 样 按 照 2010 版 药 典 标 准 进 行 产 品 分 散 性 检 查 的 结 果批 号 考 察 时 间 有 关 物 质 ，%振 摇 时 间 ，min分 散 性 执 行 标 准09015001 6 个 月 单 杂 0.8 2.5 合 格 CP200586 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP20106 个 月总 杂 3.04.5 合 格 CP20103 个 月 2.5 合 格 CP20053 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP2010090450013 个 月单 杂 0.5总 杂 3.05.0 有 大 颗 粒2 个 月 2.8 合 格 CP20052 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP2010090650012 个 月单 杂 0.5总 杂 2.55.0 有 大 颗 粒 CP20101 个 月 2.0 合 格 CP20051 个 月 3.0 有 大 颗 粒 CP2010090750011 个 月单 杂 0.5总 杂 2.54.5 合 格 CP2010为 了 进 一 步 理 解 这 样 的 结 果 是 否 由 于 产 品 储 存 过 程 中 产 生 ， 我 们 以 实 验 室规 模 制 备 了 5 批 罗 红 霉 素 分 散 片 （ 10,000 片 /批 ） ， 按 照 CP2010 版 进 行 分 散 均匀 性 检 测 ， 测 定 数 据 见 表 2-8。表 2-8 罗 红 霉 素 分 散 片 分 散 均 匀 性批 次 振 摇 时 间 分 散 性 检 测 标 准X-1 2.8 合 格 CP2010X-2 3.0 有 大 颗 粒 CP2010X-3 3.0 有 大 颗 粒 CP2010X-4 3.0 有 大 颗 粒 CP2010X-5 3.0 有 大 颗 粒 CP2010表 2-8 的 数 据 表 明 ， 现 有 生 产 条 件 下 产 品 按 照 CP2010 版 进 行 检 测 分 散 均匀 性 ， 合 格 率 仅 为 20%， 且 振 摇 时 间 接 近 药 典 的 规 定 。从 以 上 数 据 看 出 ， 按 照 2010 版 中 国 药 典 中 发 生 变 化 的 检 测 项 目 对 罗红 霉 素 分 散 片 进 行 检 测 ， 有 关 物 质 项 符 合 要 求 。 而 有 关 分 散 片 分 散 均 匀 性 的 检查 方 法 改 变 后 ， 对 罗 红 霉 素 分 散 片 的 分 散 均 匀 性 的 检 测 影 响 很 大 ， 直 接 关 系 到产 品 批 的 放 行 或 不 合 格 。 所 以 针 对 罗 红 霉 素 分 散 片 产 品 我 们 亟 需 对 影 响 其 分 散均 匀 性 的 因 素 进 行 研 究 ， 找 出 解 决 方 法 ， 使 我 们 的 产 品 符 合 新 版 药 典 的 规 定 。9如 表 2-9 所 示 ， 新 旧 两 版 的 药 典 对 分 散 均 匀 性 的 检 测 方 法 有 一 定 的 差 别 ， 新 版 药 典 规 定 的 测 定 片 数 从 2 片 增 加 到 了 6 片 ， 对 测 定 的 容 器 也 进 行 了 规 定 。表 2-9 2005 版 与 2010 版 药 典 对 分 散 片 分 散 均 匀 性 检 查 方 法 的 对 比 52005 版 中 国 药 典 2010 版 中 国 药 典 供 试 品 数 量 2 片 6 片加 水 数 量 100 ml 100 ml采 用 容 器 无 规 定 250ml 烧 杯水 温 要 求 20 1 15 25判 别 标 准 振 摇 3 分 钟 ， 应 全 部 崩 解 并 通过 二 号 筛 。振 摇 3 分 钟 ， 应 全 部 崩 解 并 通过 二 号 筛 。为 了 进 一 步 理 解 分 散 片 分 散 性 检 查 方 法 的 变 化 对 最 终 检 测 结 果 的 影 响 ， 我们 又 进 行 了 以 下 两 个 试 验 ：试 验 一 ： 研 究 供 试 品 数 量 对 分 散 性 的 影 响 。 试 验 样 品 为 罗 红 霉 素 分 散 片 。 样品 数 量 分 别 为 2、 3、 4、 5、 6 片 。 检 查 方 法 按 照 2010 版 药 典 中 的 规 定 进 行 检查 。 烧 杯 振 摇 频 次 为 150 次 10 次 /min。 试 验 结 果 对 比 见 表 2-10。表 2-10 供 试 品 数 量 对 分 散 性 影 响供 试 品 数 量 2 片 3 片 4 片 5 片 6 片振 摇 时 间 3min 3min 3min 3min 3min分 散 性 检 查 结 果 合 格 合 格 有 大 颗 粒 有 大 颗 粒 有 大 颗 粒试 验 二 ： 研 究 不 同 分 散 容 器 对 分 散 性 的 影 响 。 试 验 样 品 为 罗 红 霉 素 分 散 片 。样 品 数 量 2 片 、 4 片 和 6 片 。 试 验 容 器 为 250ml 烧 杯 和 250ml 锥 形 瓶 。 振 摇 时间 3 分 钟 。 检 查 方 法 除 试 验 容 器 外 按 照 2010 版 药 典 中 的 规 定 进 行 检 查 。 振 摇频 次 为 100 次 /min、 150 次 /min、 200 次 /min、 250 次 /min， 频 次 偏 差 控 制 在 10次 /min。 试 验 结 果 对 比 见 表 2-11。10表 2-11 不 同 分 散 容 器 对 分 散 性 影 响 结 果 表振 摇 时 间 3min 3min 3min 3min 3min 3min 3min 3min振 摇 频 次 104 96 152 148 196 196 252 248容 器 类 别 烧 杯 锥 形 瓶 烧 杯 锥 形 瓶 烧 杯 锥 形 瓶 烧 杯 锥 形 瓶合 格2 片 合 格 合 格 合 格 合 格溢 出合 格 溢 出 合 格4 片大颗 粒合 格大 颗粒合 格 溢 出 合 格 溢 出 合 格数 量6 片大 颗粒大 颗 粒大 颗粒大 颗 粒 溢 出 大 颗 粒 溢 出 大 颗 粒上 述 数 据 表 明 ： 供 试 品 数 量 由 2 片 增 加 到 6 片 ， 但 溶 解 用 水 数 量 不 变 ， 理论 浓 度 增 加 3 倍 ， 相 同 振 摇 情 况 下 ， 片 子 分 散 性 受 影 响 较 大 。 而 采 用 容 器 规 定为 250ml 烧 杯 带 来 的 直 接 变 化 是 振 摇 频 次 受 到 了 限 制 ， 随 着 振 摇 频 次 的 提 高 ，烧 杯 中 的 液 体 溢 出 ， 而 采 用 执 行 2005 版 药 典 时 使 用 的 250ml 锥 形 瓶 进 行 振 摇 ，其 振 摇 频 次 会 比 烧 杯 大 很 多 （ 每 分 钟 提 高 50 次 ） ， 在 相 同 数 量 的 供 试 品 和 水 的情 况 下 ， 振 摇 频 次 的 减 少 也 将 影 响 分 散 性 。综 上 所 述 ， 新 版 中 国 药 典 罗 红 霉 素 分 散 片 分 散 均 匀 性 测 定 方 法 的 变 化 对 产品 的 质 量 属 性 有 了 新 的 要 求 ， 符 合 2005 年 版 药 典 的 罗 红 霉 素 分 散 片 可 能 不 符 合2010 年 版 的 药 典 标 准 。 从 药 品 法 规 角