美沙拉嗪的合成

题目 美沙拉嗪的制备和工艺条件的考题目 美沙拉嗪的制备和工艺条件的考 察察 学学 生 生 李忠莉李忠莉 学学 号 号 201004040205201004040205 院院 系 系 生命科学与工程学院生命科学与工程学院 专专 业 业 制药制药 指导教师 指导教师 常相娜常相娜 20013 年年 3 月月 11 日日 题目 美沙拉嗪的制备和工艺条件的考题目 美沙拉嗪的制备和工艺条件的考 察察 一 一 美沙拉嗪的背景资料美沙拉嗪的背景资料 1 1美沙拉嗪的简单介绍美沙拉嗪的简单介绍 别名别名 马拉沙嗪 化学名化学名 5 氨基水杨酸 化学结构化学结构 外文名外文名 含商品名及制剂名 Mesalamine 5 Amino Salicylic Acid 药理作用及用途药理作用及用途 对肠壁的炎症有显著的抑制作用 美沙拉嗪 可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成 从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用 对有炎症的肠壁的结缔 组织效果更佳 用于溃疡性结肠炎 溃疡性直肠炎和克隆氏病 Crohn s Disease 不良反应不良反应 可能出现轻度的胃部不适 对水杨酸类药物以及 本品的赋形剂过敏者忌用 肝肾功能不全者慎用 妊娠及哺 乳期妇女慎用 两岁以下儿童不宜用 与氰钴胺片 VitB12 片 同有 将影响氰钴胺片的吸收 服药时要整粒囫囵吞服 绝不可嚼碎或压碎 美沙拉嗪为类白色 灰白色至微红色的结晶性粉末 无臭 无味 遇光色渐变深 在水中极微溶解 在乙醇 丙酮或氯仿 中不溶 在稀碱溶液和稀酸溶液中溶解 1 2行业行情行业行情 溃疡性结肠炎是 Ulcerative colities UC 是一种病因尚不十分 清楚的直肠和结肠慢性非特异性的炎症性肠病 柳氮磺胺吡啶 SASP 是治疗溃肠性结肠炎的有效药物 柳氮磺胺吡啶在结 肠部位被特有的细菌断裂其偶氮键 释放出磺胺吡啶和 5 氨基 水杨酸 1977 年 Azad Khan 等发现 5 氨基水杨酸是治疗溃肠性 结肠炎的活性部分 5 氨基水杨酸口服后迅速由小肠吸收 经酰 化后由尿排出 大部分不能到达结肠部分 为了临床的需要 研究出了一系列到达结肠才能释放出 5 氨基水杨酸的剂型 同 时也设计出了一系列的前体药物 这些前体药物的偶氮键在结 肠部位被特有的细菌断裂 释放出 5 氨基水杨酸而发挥药效 美沙拉嗪是治疗 UC 的新型药物 主要是通过抑制白三烯 前 列腺素 E 及自由基的产生而发挥抗炎作用 这类药物的优点主 要在于较 SASP 有更大的耐受性 不良反应发生率仅相当于 SASP 的 50 约 80 对 SASP 不耐受的患者能使用美沙拉 嗪 美沙拉嗪由瑞典 Pharmacia AB 公司开发 1985 年 由英国 Tillots Labs 公司生产上市 目前已经有许多国家生产和使用 国内一项纳入 340 例患者的临床研究的结果显示 美沙拉嗪在 疗效上优于安慰剂 而国外的另一项研究提示其复发率较高 另外 美沙拉嗪应用的剂量 时间 剂型等方面还存在某些争 议 1 3生产工艺的沿革与对比生产工艺的沿革与对比 1 1 3 3 1 1合成路线合成路线 1 在超声波作用下以邻羟基苯甲酸钠为原料合成5 胺基 2 羟基苯甲酸 2 水杨酸经硝化 还原制得5 胺基 2 羟基苯甲酸 本法硝化收率偏低 且硝化的异构体产物易带入下步反应 成 品难以纯化 3 采用硝酸和浓硫酸混合硝化 然后还原合成 美沙拉嗪 总产率为39 2 能进行工业规模生产且便于精制 具有应 用价值 4 对氨基苯酚与C02进行羧基化反应 一步合成美沙拉嗪 此法收率高于90 产品含量超过99 主要的问题是反应条 件需要高压 设备要求高 此外 所用催化剂没有报道出来 5 苯胺经重氮化 偶合 还原制得美沙拉嗪 本法的产品纯度高 99 但收率仍不够理想 仅为 60 5 以水杨酸计 1 1 3 3 2 2 原料 试剂的理化性质 原料 试剂的理化性质 水杨酸水杨酸 物理性质 外观与性状 白色针状晶体或毛状结晶性粉末 CAS 号 69 72 7 pH 2 4 饱和水溶液 熔点 160 相对密度 水 1 1 44 相对蒸气密度 空气 1 4 8 分子式 C7H6O 分子量 138 饱和蒸气压 kPa 0 17 114 闪点 157 引燃温度 540 溶 解性 溶于水 易溶于乙醇 乙醚 氯仿 水中溶解度 0 22 g 100ml 化学性质 常温下稳定 急剧加热分解为苯酚和二氧化碳 具有部分 酸的通性 硝酸硝酸 物理性质 纯硝酸为无色 容易挥发的液体 沸点约为83 C 凝固点约为 42 C 密度为1 51g ml 可以与水以任意比混溶 浓硝酸因 溶有 NO2而显棕红色 也会挥发出棕红色的 NO2 一般的浓硝 酸指的是16mol L 的 HNO3水溶液 密度为1 42g ml 化学性质 具有很强的酸性 一般情况下认为硝酸的水溶液是完全电离的 硫酸 NO2 这是硝化反应能进行的本质 纯硝酸可以发生自偶 电离 2HNO3H2O NO2 NO3 硝酸的水溶液无论浓稀均具强氧化性及腐蚀性 溶液越浓其氧 化性越强 冰醋酸冰醋酸 物理性质 乙酸在常温下是一种有强烈刺激性酸味的无色液体 乙酸 的熔点为16 6 289 6 K 沸点117 9 391 2 K 相对密度 1 05 闪点39 爆炸极限4 17 体积 纯的乙酸在低于 熔点时会冻结成冰状晶体 所以无水乙酸又称为冰醋酸 乙酸 易溶于水和乙醇 其水溶液呈弱酸性 乙酸盐也易溶于水 化学性质 酸性 羧酸中 例如乙酸 的羧基氢原子能够部分电离变为氢离子 质子 而释放出来 导致羧酸的酸性 乙酸在水溶液中是一 元弱酸 酸度系数为4 8 pKa 4 75 25 浓度为1mol L 的醋酸溶液 类似于家用醋的浓度 的 pH 为2 4 也就是说仅 有0 4 的醋酸分子是解离的 乙酸的酸性促使它还可以与碳酸钠 氢氧化铜 苯酚钠等物质 反应 浓盐酸浓盐酸 物理性质 1 组成 是氯化氢的水溶液 混合物 2 纯盐酸是 无色透明的液体 工业盐酸因含杂质 而显黄色 3 浓 盐酸有挥发性 挥发出氯化氢气体 跟空气中的水蒸汽重新结 合成盐酸的小液滴 即白雾 挥发后质量变小 化学性质 1 能跟酸碱指示剂起作用显示不同的颜色 化学变化 石 蕊试液遇酸 如盐酸 变成红色 酚酞试液遇酸 如盐酸 不 变色 石蕊试液遇碱溶液变蓝色 酚酞试液遇碱溶液变红色 2 能跟活泼或较活泼金属 镁 铝 锌 铁等 发生置换反应产 生氢气 3 能跟金属氧化物反应生成盐和水 4 能跟碱反应生成盐和水 5 能跟盐反应生成新的酸和盐 浓硫酸浓硫酸 理化特性 外观与性状 纯品为无色透明油状液体 无臭 熔点 10 5 相对密度 水 1 1 83 沸点 330 0 相对蒸气密度 空气 1 3 4 分子式 H2SO4 分子量 98 08 溶解性 与水混溶 氨水氨水 物化性质 外观与性状 无色透明液体 有强烈的刺激性臭味 相对密度 水 1 0 91 分子式 NH3 H2O 分子量 35 05 饱和 蒸气压 kPa 1 59 20 爆炸上限 V V 25 0 爆炸下限 V V 16 0 溶解性 溶于水 醇 含氨 28 29 密度 0 9g cm3 含氨越多 密度越小 最浓的氨水含氨 35 28 密 度 0 88g cm3 工业氨水是含氨 25 28 的水溶液 氨水中仅 有一小部分氨分子与水反应形成铵离子和氢氧根离子 即氢氧 化铵 是仅存在于氨水中的弱碱 氨水凝固点一 77 与酸中 和反应产生热 有燃烧爆炸危险 有毒 对眼 鼻 皮肤有刺 激性和腐蚀性 能使人窒息 空气中最高容许浓度 30mg m3 比热容为 4 3 10 J kg 10 的氨水 1 3 3 选定的合成工艺 选定的合成工艺 1 1 合成路线 2 实验仪器与试剂实验仪器与试剂 a 仪器 锥形瓶 250ml 搅拌器 温度计 三口烧瓶 水浴锅 布 氏漏斗 长颈漏斗 恒压滴液漏斗 胶头滴管 烧杯 500 ml 250 ml 各一个 50 ml 两个 电热套 抽滤瓶 量筒 10ml 50ml 各一个 PH 试纸 一包 滤纸 玻璃棒两 根 回流冷凝管 乳胶管 玻璃管 弯形干燥管 玻璃塞 橡胶塞 大小烧杯各一个 5ml 的滴定管 洗耳球 抽滤泵 b 试剂 水杨酸 浓硝酸 冰醋酸 铁粉 浓盐酸 氢氧化钠 浓硫 酸 活性炭 15 氨水 保险粉 c 装置图 3 实验步骤实验步骤 水杨酸的硝化 1 在装有冷凝器附有空气导管 安全瓶及碱性吸收池 温度计和 滴液漏斗的三口瓶中 加入水杨酸 14g 0 1mol 水 30ml 3ml 冰醋酸 电磁搅拌下于 70 摄氏度下缓缓滴加 70 浓硝酸 12ml 控制温度在 70 80 摄氏度之间保温反应 1h 倒入 150ml 冰水中 放置 1h 后抽滤 用水洗涤滤渣 得粗品 取粗品加水 150ml 加热至沸腾 待全部溶解 热抽滤 滤液充分冷却 抽 滤 得浅黄色结晶 mp227 230 5 硝基 2 羟基苯甲酸的还原 2 在装有电动搅拌器 冷凝管及温度计的 250ml 三口烧瓶中加入 60ml 水 加热至 60 摄氏度以上 加浓盐酸 4 2ml 铁粉 4g 0 07mol 加热至沸腾 交替加入铁粉 6g 0 11mol 和制得的 5 硝基 2 羟基苯甲酸 10g 0 56mol 保温搅拌 1h 待反应完全 降 温至 80 摄氏度 用 40 氢氧化钠调节 PH 至 10 抽滤 水洗 合并 滤液和洗液 加入 1 3g 保险粉 搅拌 抽滤 取滤液用 40 硫酸调 节 PH 至 2 3 析出固体 过滤干燥 得固体粗品 向粗品中加水 100ml 浓硫酸 4 5ml 和少量的活性炭 加热回流 10 分钟 趁热抽 滤 冷却 滤液用 15 氨水调至 PH 2 3 析出固体 过滤 水洗 干燥 得精品 mp274 280 1 确定工艺的影响因素 水平 据文献中实验描述 可确定出工艺的三个影响因素 温度 原 料配比 水杨酸的硝化 反应时间 2 因素水平表 因素原料配比反应温度反应时间 n 水杨酸 n 浓硝酸 A BC 11 160 1 0h 21 265 1 5h 31 370 2 0h 3 正交试验表 正交表 试验号 ABC 1111 2212 3313 4122 5223 6321 7133 8231 9332 正交方案试验表 实验 号 水平组合n 水杨酸 n 浓硝 酸 反应温度 反应时间 h 产率 1A1B1C11 1601 0 2A1B2C21 1652 0 3A1B3C31 1703 0 4A2B1C21 2602 0 5A2B2C31 2653 0 6A2B3C1 1 21 0 4 3 0 4 701 0 7A3B1C31 3603 0 8A3B2C11 3651 0 9A3B3C21 3702 0 4 反应技术反应技术 硝化反应技术 催化剂在药物合成中的应用 还原反应技术 五 美沙拉嗪的定性与定量分析五 美沙拉嗪的定性与定量分析 Power by YOZOSOFT 元素分析 实验值 C54 57 H4 70 N9 11 理论计算值 C 54 90 H4 58 N9 15 O31 37 UVKmax 溶剂甲醇 302nm 223nm 苯环 B 带 IRKcm 1 3400 羧基 O H 键 2700 2500 胺基 N H 键 1630 羧 基 C O 键 1570 1470 苯环 C C 键 1320 苯酚 C O 键 850 苯环 相邻氢原子 H NMRDppm 6 00 s 羟基和氨盐质子峰 重水交换时消失 6 68 6 72 m 6 87 6 93 m 7 17 7 19 m 以上皆为苯环质子 峰 C NMRDppm 114 65 116 84 117 17 124 05 134 96 155 27 以 上皆为苯环碳原子峰 171 78 羧基碳原子峰 MS m e 153 分子离子 峰 相对丰度 57 7 135 分子离子脱 H2O 碎片离子峰 相对丰度 87 9 107 135 离子脱 CO 碎片离子峰 相对丰度 68 1 79 107 离子脱 CO 碎片 离子峰 基峰 经解析 确证本品结构无误 六 参考文献六 参考文献 1吕竹芬 谭载友 张蜀等 中国现代应用药学杂志 2000 17 6 461 463 2 姚立新 谭载友 张蜀等 中国药科大学学报 2000 31 6 429 433 3 张蜀 易军 谭载友等 中国医院药学杂志 2001 21 3 139 141 4 朱锦江 中国医药工业杂志 1991 22 7 295 5 陆涛 尤启冬 现代应用药学 1994 11 1 32 6 董存智 陈立国 陈明东 亚甲紫分光光度法测定微量亚硝 酸根 J 分析化学 1999 27 8 930 932 7 董存智 陈立国 桂发勇 天青1 吸光