脂肪肝T2DM不可忽视的合并症.pptx

非酒精性脂肪性肝病 2型糖尿病不可忽视的合并症 目录 T2DM与NAFLD联系密切 1 T2DM合并NAFLD的诊疗路径 2 随乙肝感染率逐年下降 乙肝相关性肝癌发生率也呈下降趋势 中国约有1亿2千万患者感染乙肝 位居世界第三 慢性乙肝感染是导致肝癌的主要原因 LiuJ etal Lancet2007 369 9573 1582 1583 何佩琴 乙肝疫苗免疫策略对乙型肝炎发病和流行的影响 中国初级卫生保健2011 25 8 69 70 吴孟超 原发性肝癌在中国的治疗和研究现状 成都医学院学报2012 7 2 161 162 2002 2009年乙肝疫苗及时接种情况及乙肝发生率 及时接种率 发生率 1 10万人 自国家将乙肝疫苗纳入免疫规划会后 随着乙肝疫苗及时接种率逐年上升 中国乙肝发病率呈明显下降趋势 预计乙肝相关性肝癌的发生率下降趋势也会在此后的20年内得到显现 肝癌仍是最常见 最致命的癌症之一 肝癌已成为中国排名第四位的常见恶性肿瘤以及第三位的肿瘤致死病因 其中肝细胞癌 HCC 占到85 90 以上在2015年 中国约有429 2万例新发肿瘤患者 约281 4万例肿瘤患者死亡 其中 肺癌 胃癌和肝癌死亡率位居前三 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会 原发性肝癌诊疗规范 2017年版 传染病信息2017 30 3 1 46ChenW etal CACancerJClin2016 66 115 132 各部位癌症发生率和死亡率 NAFLD是肝细胞癌的主要风险因素之一 YounossiZM etal Hepatology2015 62 6 1723 1730 2004 2009年期间 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 相关HCC患者数量以每年9 的速度持续增加 比例风险模型 时间 月 各肝脏疾病的生存曲线 NAFLD相关HCC患者诊断一年内 死亡率高达61 显著高于乙肝 HBV 丙肝 HCV 相关HCC患者 P 0 0001 2017AASLD 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 T2DM患者需重视NAFLD和NASH ChalasaniN etal Hepatology 2017Jul17 T2DM患者应对NAFLD和NASH保持高度警惕 美国肝病学会 AASLD 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 NAFLD定义与疾病谱 NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤 其病理学改变与酒精性肝病 ALD 相似 但患者无过量饮酒史 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 胃肠病学和肝病学杂志 2010 19 6 483 487 CohenJC etal Science2011 332 6037 1519 1523 NAFLD疾病谱 NAFLD是T2DM常见的合并症 BellentaniS etal DigDis2010 28 1 155 161 DoychevaI etal JDiabetesComplications2013 27 3 293 300 GuoK etal JDiabetesComplications2017 31 1 80 85 WilliamsCD etal Gastroenterology2011 140 1 124 131 MiaoL etal JClinEndocrinolMetab 2017Jun16 糖尿病患者NAFLD高发 NAFLD患者T2DM高发 西方人群中NAFLD患病率为20 30 而在糖尿病患者中NAFLD 单纯脂肪变性和NASH 患病率高达75 2016年中国数据显示 在2型糖尿病 T2DM 患者中 NAFLD患病率达50 6 美国一项研究中 无NAFLD患者T2DM患病率为7 9 而NAFLD 包含NASH 患者T2DM患病率高达26 3 中国证据显示 与无NAFLD的老年人群相比 存在NAFLD的老年患者5年内糖尿病发生率更高 2 162 vs 3 685 T2DM NAFLD T2DM与NAFLD 存在哪些相关性 糖尿病是肝脏纤维化的危险因素 与非糖尿病患者相比 糖尿病患者肝脏纤维化进展更严重 LugerM etal ObesSurg2016 26 10 2425 2432 糖尿病与无糖尿病患者肝纤维化进展情况 患病率 研究纳入46例接受胃旁路术并进行肝活检的重度肥胖患者 评估影响肝纤维化的危险因素 F0 4 肝脏纤维化的5个阶段 P 0 001 存在T2DM的NAFLD患者更易进展为肝硬化 ManchanayakeJ etal JGastroenterolHepatol2011 26 3 510 516 P 0 000 不同类型患者NAFLD进展为肝硬化的患病率 患病率 一项前瞻性研究 纳入111例NAFLD患者 首先通过OGTT试验评估NAFLD患者中糖耐量受损和T2DM的真实患病率 然后评估糖耐量受损与NAFLD疾病进展是否相关 伴NASH的T2DM患者 胰岛素对内源性葡萄糖生成的抑制受损 在正常血糖 高胰岛素钳夹试验中 随血浆胰岛素浓度升高 伴NASH的T2DM患者未能完全抑制内源性葡萄糖 EGP 生成 LomonacoRetal DiabetesCare 2016 39 4 632 638 研究纳入154例肥胖患者 分为四组 肥胖对照组 非NAFLD的T2DM组 单纯性脂肪变性的T2DM组和伴NASH的T2DM组 基线时 各组EGP相似 评估脂肪变性或NASH对肥胖T2DM患者代谢的影响 肝脏疾病对胰岛素抑制EGP的影响 为什么NAFLD与T2DM的联系如此密切 NAFLD与糖尿病均是代谢综合征的表现 NAFLD与中心性肥胖 胰岛素抵抗和血脂异常密切相关 而这些都是代谢综合征 MetS 的特征 因此 NAFLD是MetS在肝脏的表现 AsrihM etal MolCellEndocrinol2015 418Pt1 55 65 NAFLD与MetS发展的机制 VAT 内脏脂肪组织TNF 肿瘤坏死因子PKC 蛋白激酶C FFA 游离脂肪酸DAG 甘油二酯 代谢综合征是一组以肥胖 高血糖 糖尿病或糖调节受损 血脂异常以及高血压等聚集发病 严重影响机体健康的临床症候群 NAFLD与T2DM存在共同的病理生理机制 胰岛素抵抗 脂肪细胞水平的胰岛素抵抗是NAFLD的主要病理生理缺陷 导致脂肪分解的增加胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降 胰岛素抵抗 伴随胰岛 细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少 或相对减少 是T2DM显著的病理生理学特征 LeiteNC etal WorldJGastroenterol2014 20 26 8377 8392 CDS 中国2型糖尿病防治指南2013 胰岛素抵抗在NAFLD病理生理学中的关键作用 胰岛素抵抗是T2DM合并NAFLD的独立危险因素 Logistic回归分析发现 BMI WC Fins TG TC HOMA IR是T2DM合并NAFLD的独立危险因素 张霞 2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝患病率的回顾性分析 中国糖尿病杂志2008 16 9 535 研究纳入550例T2DM住院患者 分析T2DM住院患者NAFLD患病率及其相关危险因素 T2DM住院患者中 42 0 的患者B超诊断为NAFLDBMI 体重指数 WC 腰围 Fins 空腹胰岛素水平 TG 甘油三酯 TC 总胆固醇 HOMA IR 胰岛素抵抗指数 NAFLD危险因素Logistic回归分析 T2DM合并NAFLD患者胰岛素抵抗进一步增加 T2DM NAFLD组患者HOMA IR水平显著高于健康组 NAFLD组和T2DM组 LouDJ etal JDiabetesComplications2014 28 5 711 714 HOMA IR 不同组患者胰岛素抵抗水平 P 0 05 研究纳入188例患者 分为四组 T2DM NAFLD组 n 51 T2DM组 n 50 NAFLD组 n 45 和健康组 n 42 通过HOMA IR来评估患者胰岛素抵抗情况 目录 T2DM与NAFLD联系密切 2 T2DM合并NAFLD的诊疗路径 1 专家共识 防治NAFLD具有重要意义 中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学组 非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识 中华内分泌代谢杂志2010 26 7 531 534 NAFLD患者已成为T2DM和心血管疾病的高危人群 因此防治NAFLD有重要意义 中华医学会内分泌学分会 非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识 T2DM合并NAFLD的诊疗路径 T2DM与NAFLD的筛查 EASL EASD EASO ObesFacts2016 9 65 90 强制筛查糖尿病 通过空腹或随机血糖浓度或HbA1c进行检测 在可行的情况下 针对高危群体使用标准75gOGTT试验 无论肝酶水平如何 均应证实是否出现NAFLD 因为T2DM患者NAFLD进展风险较高 2016EASL EASD EASO 非酒精性脂肪性肝病临床实践指南 针对NAFLD患者 针对T2DM患者 NAFLD的诊断 2017年美国肝病学会 AASLD 非酒精性脂肪肝病诊疗指南 指出 ChalasaniN etal Hepatology 2017Jul17 NAFLD的诊断流程 WatanabeS etal HepatolRes2015 45 4 363 377 2015年日本胃肠病学会 非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝炎循证医学临床治疗指南 推荐的NAFLD和NASH诊断流程 T2DM合并NAFLD的诊疗路径 T2DM合并NAFLD的治疗目标 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 胃肠病学和肝病学杂志 2010 19 6 483 487 治疗NAFLD的首要目标为改善胰岛素抵抗 防治代谢综合征及相关终末期器官病变 从而改善患者生活质量和延长存活时间 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010年修订版 T2DM合并NAFLD的治疗方法 ChalasaniN etal Hepatology 2017Jul17 治疗方法 生活方式干预 药物治疗 以减轻体重为目的的生活方式治疗是治疗首选 ChalasaniN etal Hepatology 2017Jul17 2017年AASLD 非酒精性脂肪肝病诊疗指南 指出 总体体重的减轻是改善NASH病理组织学特征的关键 通过单纯低热量饮食或同时增加体力活动来降低体重 常能减轻肝脂肪变性 低热量饮食 每日减少500 1000kcal 联合中等强度的运动可能会带来最佳的持续减肥效果 体重减轻3 5 以上可改善肝脂肪变性 而体重减轻更多 7 10 则可改善NASH的大多数病理组织学改变 包括肝纤维化 单纯运动锻炼可预防或减轻成年NAFLD患者的肝脂肪变性 是否能改善其他肝脏病理组织学改变尚不清楚 指南关于生活方式干预的推荐 2010版 非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识 指出 应该鼓励所有NAFLD患者控制饮食和增加运动 通过改变不良生活方式 减轻体重和改善胰岛素抵抗 中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学组 非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识 中华内分泌代谢杂志2010 26 7 531 534 T2DM合并NAFLD的治疗方法 ChalasaniN etal Hepatology 2017Jul17 治疗方法 生活方式干预 药物治疗 胰岛素增敏剂可用于治疗NAFLD 中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学组 非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识 中华内分泌代谢杂志2010 26 7 531 534 保肝抗炎药物 降低肝脏脂肪含量 胰岛素增敏剂 NAFLD药物治疗 NAFLD经基础治疗3 6个月仍无效 且伴肝酶增高 MS T2DM伴NAFLD患者及肝活体组织检查证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者 可合理选用多烯磷脂酰胆碱 维生素E 水飞蓟素 宾 S 腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1 2种药物作为辅助治疗 鉴于胰岛素抵抗在NAFLD发病机制中的重要作用 胰岛素增敏剂可能是治疗NAFLD最有前景的药物 非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识 最新指南推荐吡格列酮用于T2DM合并NASH的治疗 2017AASLD 非酒精性脂肪肝诊疗指南 指出 ChalasaniN etal Hepatology 2017Jul17 对于肝活检证实的NASH患者 无论是否存在T2DM 吡格列酮均可改善肝脏病理组织学改变 因此 吡格列酮可用于治疗T2DM合并NASH患者 尽管有研究发现二甲双胍治疗血清转氨酶和胰岛素抵抗均得到改善 但二甲双胍并不能显著改善肝脏组织学 因此不推荐二甲双胍治疗成人NASH患者 TZDs可显著改善胰岛素抵抗 TZDs能显著增加胰岛素介导的葡萄糖摄取 表明TZDs能显著增加外周胰岛素敏感性 NataliA etal Diabetologia 2006 49 3 434 441 二甲双胍 TZDs 开放钳夹研究 较基线变化 双盲 安慰剂对照钳夹研究 与安慰剂相比的变化 胰岛素介导的葡萄糖摄取 变化 34 36 11 18 开放钳夹研究 较基线变化 双盲 安慰剂对照钳夹研究 与安慰剂相比的变化 vs 二甲双胍 双盲 安慰剂对照钳夹研究 P 0 004 二甲双胍和TZDs治疗后的葡萄糖摄取变化情况 一项系统回顾纳入42项研究 对549例T2DM患者的外周胰岛素敏感性数据进行分析 评估TZDs和二甲双胍对肝脏和外周葡萄糖代谢的影响 TZDs可减少内脏脂肪 促进脂肪向皮下转移 利用核磁共振成像发现 TZDs可促使脂肪堆积由内脏转移至皮下 BaysH etal JClinEndocrinolMetab2004 89 2 463 478 高TG高FFA 肌肉脂肪 皮下脂肪 肝脏脂肪 腹部脂肪 TGFFA TZDs TG 甘油三酯 FFA 游离脂肪酸 吡格列酮改善脂代谢 促使脂肪重新分布 内脏脂肪减少 YMiyazaki etal JCEM2002 87 2784 91 病例 男性 59岁 基线时 吡格列酮治疗16周后 25 皮下脂肪面积 144 3cm2内脏脂肪面积 140 0cm2体重 67 4kg空腹血糖 FPG 184mg dlHbA1c 7 3 皮下脂肪面积 204 7cm2内脏脂肪面积 105 1cm2体重 69 2kg空腹血糖 FPG 117mg dlHbA1C 6 5 吡格列酮治疗可减少肝脏脂肪含量 与二甲双胍或西格列汀相比 吡格列酮治疗后患者L S比率显著升高 YabikuK etal ClinTher 2017Feb6 研究纳入366例T2DM合并NAFLD患者 随机分为吡格列酮 n 91 二甲双胍 n 92 西格列汀 n 92 和对照组 不接受任何OAD n 91 治疗6个月 评估三种口服药对T2DM合并NAFLD的疗效L S比率 肝脏 脾脏比率 评估肝脏脂肪含量的指标 通过CT扫描确定 与对照组比 P 0 01 与其他口服药比 P 0 01 L S比率变化 对照组 吡格列酮 二甲双胍 西格列汀 吡格列酮可显著改善肝脏炎症 接受吡格列酮治疗6个月后 T2DM合并NAFLD患者AST ALT和 GTP水平显著下降 表明患者肝脏炎症显著改善 OhkiT etal ScientificWorldJournal2012 2012 496453 P 0 01 P 0 01 P 0 01 各转氨酶水平 IU mL 吡格列酮治疗前后患者AST ALT GTP水平 研究将82例合并NAFLD的