靶向治疗在NSCLC治疗进展.ppt

讲者简介 焦智民安阳肿瘤医院内科主任主任医师安阳市抗癌协会理事河南省中西医结合肿瘤专委会副主任委员安阳医学会肿瘤内科学会副主任委员安阳市肿瘤康复及姑息治疗专委会主任委员原香港浸会大学教授原香港EQ医院肿瘤中心访问学者河南省抗癌协会化疗专委会委员河南省抗癌协会胃癌专委会委员电话 Email 靶向治疗在非小细胞肺癌治疗进展 安阳肿瘤医院内科焦智民电话 NSCLC治疗发展及现状化疗瓶颈 个体化治疗 现实困境 20年来化疗时代已达瓶颈如何进一步提高疗效 分子靶向时代个体化治疗収展趋势迅猛 分子靶向后时代耐药后如何治疗 基因突发率 检测方法限制 可选药物 EGFR tki Crizotinib 分子靶向治疗耐药后对策 机制 当前条件下绝大多数患者仍需化疗 EGFR野生型 靶向治疗失败 ECOG1594 标准化疗方案疗效相似仅以PS 不良反应等特征为指导 新的细胞毒药物新的用法 疗程 剂型 剂量 已达到瓶颈 难以突破 以前被认为是单一的实体肿瘤 目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤 Moketal ExpertRev AnticancerTher 2010 10 1601 1611FiguresadaptedfromPaoandGirard LancetOncol2011 12 175 80andHeistandEngelman CancerCell2012 21 448 e2 对NSCLC的认识 晚期非小细胞肺癌个体化治疗策略 基于EGFR和ALK阳性 晚期NSCLC PS0 1 EFGR基因突变 ALK阴性 非鳞癌 EFGR基因突变 ALK阴性 鳞癌 Bevacizumab 适合 Bevacizumab 不适合 推荐紫杉醇 卡铂 贝伐单抗或培美曲塞 顺铂 贝伐单抗 推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类 顺铂或卡铂 或诺维本 顺铂 西妥昔单抗 UpdatedfromGandara Herbstetal ClinLungCancer2009 推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类 顺铂或卡铂 或诺维本 顺铂 西妥昔单抗 贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症 根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期 肺癌突变共同体 LCMC 结果目的 明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期 自转移性或复发疾病诊断起 KrisMG etal 2013WCLCPL03 07 LCMC 733个样本 所有10种驱动基因的致癌驱动基因发生率 KrisMG etal 2013WCLCPL03 07 有驱动基因患者的生存期 有vs 无靶向治疗 KrisMG etal 2013WCLCPL03 07 5种最常见致癌驱动基因患者的生存期 n 526 KrisMG etal 2013WCLCPL03 07 2014NCCN一线必须明确基因突变状况检测是趋势 一线治疗前明确基因状况来决定治疗策略 鳞癌同样要了解EGFR及ALK基因状况 NCCNNSCLCGuideline2014 v2 2004年 EGFR基因突变的发现预示着NSCLC分子靶向治疗时代的到来 LynchNEJM2004 PaezScience2004 AstraZenecadataonfile NSCLC驱动基因突变谱 欧美人群 迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究 BarlesiF etal 2013ASCOAbstract8000 GiacconeG etal 2013ASCOAbstract7513 首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究 NSCLC腺癌基因突变谱 亚洲研究 EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因 KohY etal 2013ASCOAbstract7572 WuYL etal 2011 所有初治晚期NSCLC患者都应接受EGFR突变检测 IV期肺癌在开始治疗前 建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体 EGFR 是否突变的检测 根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略 原发性肺癌诊疗规范 2011年版 原发性肺癌诊疗规范 2011年版 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012WuYL etal 2013ASCO NA EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线TKI治疗的临床研究 NA Platinumbaseddoublets SATURN Taxane carboplatin BMS099 Cisplatin vinorelbine FLEX Bevacizumabtriplet updatedadenoE4599 Cisplatin gemcitabine AVAIL Cisplatin gemcitabine Scagliotti sq Cisplatin gemcitabine erlotinibstudy Pemetrexedmaintenance non sq histology Pemetrexedcisplatin Scagliotti non sq Erlotinib TORCH Erlotinib poorPS TOPICAL Erlotinibmaintenance SATURN Cetuximabtriplet BMS099 Cetuximabtriplet FLEX Bevacizumabtriplet AVAIL 突变患者一线使用EGFR TKI中位生存期 月 超越既往研究结果 Gefitinib NEJ002 Gefitinib IPASSEGFR突变亚组 WJTOG3405 EGFR突变患者 非鳞癌 治疗策略 在一线化疗前发现有EGFR突变 EGFR TKI首选 1类证据 一线化疗时发现有EGFR突变 换用或加上EGFR TKI EGFRM NCCNNSCLCGuideline2014 v2 埃克替尼正在开展的研究 CONVINCE EGFR突变患者凯美纳一线对比化疗 维持 PD R 4X培美曲塞 顺铂 凯美纳125mgtid 培美曲塞维持 初治晚期 B NSCLC年龄18 75岁预期生存 12周WHOPS0 2可评价疗效EGFR19 21外显子突变 1 1 治疗前 进展时均须抽血行生物标志物检测 PD PI 石远凯教授 目前已上市EGFRTKIs 吉非替尼厄洛替尼埃克替尼哪个更好 疗效 副反应 价格比较埃克替尼略有优势未来还有Afatinib Dacomitinib等新一代EGFRTKIs药物 临床需要一个TKI的ECOG1594的研究 头对头比较EGFR TKI疗效等 全球第一个直接头对头比较两个TKI药物 埃克替尼和吉非替尼 在晚期NSCLC二 三线治疗的疗效和安全性III期临床研究2013年8月LancetOncologyonline发表LancetOncology最新影响因子高达25 117 临床肿瘤领域排名第一 ICOGEN研究设计 ShiYK ZhangL etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 ICOGEN 主要终点 PFS凯美纳组的中位PFS与吉非替尼组相似 0 ShiYK ZhangL etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 ICOGEN 主要终点 PFS亚组分析凯美纳组较吉非替尼组有优势 ShiYK ZhangL etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 ICOGEN 次要终点 OS 凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似 ShiYK ZhangL etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 ICOGEN 次要终点 肿瘤缓解情况凯美纳组的ORR DCR与吉非替尼组相似 患者 ShiYK ZhangL etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 ICOGEN 次要终点 安全性凯美纳组药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼组 P 0 0455 ShiYK ZhangL etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 ICOGEN 安全性凯美纳组腹泻发生率显著低于吉非替尼组 P 0 0328 ShiYK ZhangL etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 ICOGEN 探索性终点 EGFR基因突变突变型亚组 凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似 凯美纳组的中位PFS数值上长于吉非替尼组 7 8月vs 5 3月 P 0 3162 ShiYK ZhangL etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 ICOGEN 研究结论 第一个头对头比较埃克替尼与吉非替尼二 三线治疗晚期NSCLC患者的III期临床研究 研究达到主要终点 证明凯美纳二 三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼凯美纳组的总生存期 客观缓解率 疾病控制率以及生活质量改善与吉非替尼组相似凯美纳的耐受性好于吉非替尼 药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼与吉非替尼相似 凯美纳治疗EGFR突变型患者的疗效明显好于EGFR野生型患者 研究意义 第一次中国自主研发 由中国专家在中国患者中完成的临床研究发表在国际顶尖杂志 埃克替尼是中国第一个真正意义上自主研发的抗癌药 尽管ICOGEN研究并未能为晚期NSCLC患者的优化治疗提供突破性进展 但其仍不失为是肿瘤领域的一项里程碑式研究 从科学角度上来说 埃克替尼是一个开创中国抗癌药研制新局面的精彩案例 比较三种EGFR TKI药物经济学的研究 采用Markov决策树模型评价凯美纳 吉非替尼和厄洛替尼三种EGFR TKIs类药物二线治疗晚期非小细胞肺癌 non smallcelllungcancer NSCLC 的经济性对象 一线化疗失败的晚期NSCLC患者三组均模拟口服给药直至疾病进展死亡比较三组临床疗效不良反应药物经济学 按照国家网站公布售价 以每个病人治疗1年的药物费用计算 凯美纳的日治疗费用比吉非替尼低28 5 凯美纳的日治疗费用比厄洛替尼低44 9 凯美纳较其他EGFR TKI日治疗费用最低 日治疗费用 人民币元 天 凯美纳的总治疗费用比吉非替尼低28 4 凯美纳的总治疗费用比厄洛替尼低44 8 凯美纳较其他EGFR TKI总治疗费用最低 总治疗费用 人民币元 年 总成本 药品成本 不良反应成本 埃克替尼的成本效用比远远小于吉非替尼和厄洛替尼 是优选方案 成本 效用 元 QALY 凯美纳的成本效用比吉非替尼低28 8 凯美纳的成本效用比厄洛替尼低45 6 每增加一个效用单位 吉非替尼与厄洛替尼所增加的成本不值得 我国药物经济学研究尚未公布成本 效用分析的阈值标准 世界卫生组织利用人均GDP与增量成本 效用比的关系将成本 效用研究结果分为三类 第一 ICUR 1倍人均GDP为极具成本 效用第二 人均GDP ICUR 3倍人均GDP为具有成本 效用第三 ICUR大于3倍人均GDP为不具有成本 效用 增量成本 效用值 ICUR 元 QALY 每增加一个效用单位 吉非替尼所增加的成本是人均GDP的405 8倍 vs 凯美纳 每增加一个效用单位 厄洛替尼所增加的成本是人均GDP的831 8倍 vs 凯美纳 2013年MIMS肺癌治疗指南 中国版 MIMS恶性肿瘤用药指南 2013UBMMedica EGFR TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分 一线治疗 EGFR TKI用于EGFR突变患者的一线首选治疗一线换药维持治疗 无论是EGFR突变阴性 未知非鳞癌患者还是鳞癌患者 均可以在一线化疗后换用EGFR TKI作为维持治疗二 三线治疗 EGFRT TKI仍然是EGFR突变阴性 未知非鳞癌患者或者鳞癌患者二线的治疗选择对PS3 4患者EGFRT TKI是唯一的标准治疗选择 NCCNNSCLCGuideline2014 v2 分子靶向药物的后时代 EGFR TKI耐药策略 EGFR TKI获得性耐药机制 T790M突变 EGFR基因20号外显子 即酪氨酸激酶活化域的790位苏氨酸残基被蛋氨酸取代 形成位阻效应 影响了EGFR TKI预期靶点的结合c MET扩增 c MET基因扩增激活ErbB3 p13k信号途径 使得肿瘤细胞可以绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路 通过细胞膜上的c MET受体磷酸化激酶启动下游信号传导通路 从而逃避TKI药物的杀伤作用其他机制 肿瘤微环境改变 如上皮细胞 间质转化 EMT 等 EGFR旁路信号通路的激活 EGFR突变的获得性耐药基因图谱 发现越来越多 T790M62 HER2扩增13 Met扩增5 SCLC转化3 两个基因改变共存4 PIK3CA AKT1 BRAF ERBB2 KRAS MEK1 NRAS0 Sequistetal SciTranslMed2011 Adapted Sequist ASCO2012 YuH ClinCancerRes 2013 Mar7 正在进行中的研究 晚期非小细胞肺癌EGFR TKI临床失败模式与后续管理 研究人群 分组因素 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 EGFR TKI治疗后三种临床失败模式 疾病控制 3个月与以往评估相比 肿瘤负荷快速增加症状评分达到2 疾病控制 6个月与以往评估相比 肿瘤负荷轻微增加症状评分达到 1 疾病控制 3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到 1 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 TKI继续治疗或再治疗的理论基础 Oxnard ClinCancerRes 2011 缓慢进展型 局部进展型 快速进展型 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 无进展生存率 总生存率 缓慢进展型OS TKI显著 化疗 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 NSCLCEGFR TKI治疗失败 不同失败模式的临床治疗模式 快速进展疾病控制 3个月与既往评估比较肿瘤负荷快速增加症状评分 2 缓慢进展疾病控制 6个月与既往评估比较肿瘤负荷微小增加症状评分 1 局部进展疾病控制 3个月孤立的颅外或颅内进展 症状评分 1 化疗 继续TKI 继续TKI加局部干预 临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现 咳嗽 咳血 胸痛 发热和呼吸困难 与一项转移灶相关的临床表现 如骨转移疼痛 组成 无症状为0分 稳定为1分 任一症状恶化或新发均为2分 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 1 EGFR突变型肺癌 建议检测BIM和L747S 以发现原发性耐药患者2 对EGFRTKIs耐药的突变性肺癌 建议重新活检以明确耐药的分子机制 鼓励患者参加相应的临床试验 3 对EGFRTKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌 建议继续使用EGFRTKIs 4 表现为孤立进展的EGFRTKIs继发耐药 建议在继续使用EGFRTKIs的基础上联合应用局部治疗 局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则 5 对EGFRTKIs获益 继发耐药后接受细胞毒药物治疗再次耐药的EGFR突变型患者 可再程考虑使用EGFRTKIs 6 对一种EGFRTKI耐药的突变型肺癌 不推荐立即转换第二种EGFRTKIs EGFR TKIs耐药处理共识 新的靶向药物研究进展 第三代EGFR TKI CO 1686 一种不可逆高度选择性EGFR突变TKI的首次人体评估 SoriaJC etal 2013WCLCO03 06 研究背景 CO 1686是一种口服共价TKI 以常见活化EGFR突变和T790M为靶点动物模型提示其血浆浓度超过200ng ml 16h d时的活性最大研究方法 本研究是影响正在进行的首次人体剂量发现研究 3 3 患者必须为EGFR突变型NSCLC 既往接受过EGFR TKI治疗所有患者必须在接受研究药物治疗前28天内进行肿瘤组织活检 中心EGFR基因分型 CO 1686 一种不可逆高度选择性EGFR突变 活化与T790M TKI的首次人体评估 900mgBID治疗可评估的T790M 患者缓解率达67 9例患者中8例为CO 1686治疗前TKI快速进展 SoriaJC etal 2013WCLCO03 06 中位PFS 在评估的最高剂量900mgBID 4例T790M患者可评价疗效 其中3例PR 1例SD1例在较低剂量组的患者也达到PR SoriaJC etal 2013WCLCO03 06 安全性 由CO 1686引起 发生率 10 的不良事件 N 56 发生率 SoriaJC etal 2013WCLCO03 06 结论 CO 1686治疗T790M 的EGFR突变型NSCLC患者耐受性 有效性良好 具有强烈的量效相关性针对CO 1686最佳剂量和成分的更多评价正在进行之中 以进一步探索其活性和耐受性是否优于目前的EGFR TKI SoriaJC etal 2013WCLCO03 06 三代EGFR TKI的区别 不可逆结合但对WT和T790M选择性差 不可逆结合对T790M选择性好 Icotinb ConmanaTM Betta 新一代ALK抑制剂LDK378 一项多中心I期研究 LDK378 一种新型 较crizotinib更具潜力的ALK TKI研究终点 药代动力学 缓解率 不良事件基线特征 38 男性 中位年龄53岁 ECOGPS 2研究结果 59例进入剂量递增阶段 确定MTD为750mg d扩大队列由72例患者组成 接受MTD ShawAT etal 2013ASCOAbstract8010 ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的晚期NSCLC的临床活性 一项多中心I期研究 ShawAT etal 2013ASCOAbstract8010 ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的晚期NSCLC的临床活性 一项多中心I期研究 ShawAT etal 2013ASCOAbstract8010 根据RECIST1 0确认 研究者评价 a 1例疗效未知 b 4例疗效未知 未经CRZ治疗组中1例uPR仍在治疗 其他uPR进展 停药CRZ 克唑替尼 uPR 未确认的PR ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的晚期NSCLC的临床活性 一项多中心I期研究 ShawAT etal 2013ASCOAbstract8010 根据RECIST1 0确认 研究者评价 a 1例疗效未知 b 4例疗效未知 未经CRZ治疗组中1例uPR仍在治疗 其他uPR进展 停药CRZ 克唑替尼 uPR 未确认的PR ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的晚期NSCLC的临床活性 一项多中心I期研究 ShawAT etal 2013ASCOAbstract8010 750g 天未达到mPFS 57 丢失 ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的晚期NSCLC的临床活性 一项多中心I期研究 结论 LDK378400 750mg d治疗ALK NSCLC具有较强的抗肿瘤活性既往接受过克唑替尼患者的ORR57 既往未接受克唑替尼患者的ORR60 中位PFS8 6个月LDK378对CNS有活性最常见不良事件为恶心 腹泻 呕吐与乏力 绝大部分为1或2级在大多既往接受过克唑替尼治疗的患者中 LDK378有效 包括没有获得新ALK突变或扩增的患者 ShawAT etal 2013ASCOAbstract8010 BRF113928中期结果 Dabrafenib治疗BRAFV600E突变阳性NSCLC的II期研究 NSCLC中BRAFV600E突变发生率 2 主要为腺癌基线特征 中位年龄69岁 男12例 白人17例