第三十四章-β-内酰胺类抗生素.ppt

第三十四章 内酰胺类抗生素 lactamantibiotics 一 内酰胺类抗生素的共性二 细菌的耐药性三 青霉素类抗生素四 头孢菌素类抗生素五 非典型 内酰胺类抗生素 讲授内容 内酰胺类抗生素 Lactamantibiotics 系指化学结构中具有 内酰胺环的一大类抗生素 临床最为常用的药物是 青霉素类 基本结构为6 氨基青霉烷酸头孢菌素类 基本结构为7 氨基头孢烷酸 一 内酰胺类抗生素的共性 1 化学结构相似 头孢菌素的基本结构为7 氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构为6 氨基青霉烷酸 2 有交叉过敏反应 半合成青霉素 一 内酰胺类抗生素的共性 3 抗菌机理相同 1 抑制转肽酶活性 通过抑制细菌的粘肽合成酶 即青霉素结合蛋白 penicillinbindingproteins PBPs 抑制细胞壁的粘肽合成 造成细菌细胞壁缺损 大量的水分涌进细菌体内 使细菌肿胀 破裂 死亡 2 增加细菌胞壁自溶酶活性 使细菌溶解 一 内酰胺类抗生素的共性 一 产生水解酶 二 酶与药物牢固结合 三 靶位结构改变 四 胞壁外膜通透性改变 五 自溶酶缺少 一 内酰胺类抗生素的共性 4 细菌产生耐药性的机制相同 一 产生水解酶最常见的机制金葡菌 大肠杆菌青霉素酶青霉素铜绿假单胞菌 内酰胺酶 二 酶与药物牢固结合牵制机制广谱青霉素 内酰胺酶2 3代头孢菌素形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合 头孢菌素 结合 三 靶位结构改变PBP的质 甲氧西林耐药金葡菌PBP2 高度耐药PBP的量 增加低 中度耐药 四 胞壁外膜通透性改变 内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大肠杆菌OmpF丢失耐药 五 缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶 如金葡菌对青霉素 头孢菌素的耐药 突变 二 青霉素类抗生素 PenicillinAntibiotics 青霉素类抗生素为6 氨基青霉烷酸 6 APA 的衍生物 母核中的 内酰胺环是抗菌活性所必需 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素 分类天然青霉素 从青霉菌的培养液中提取 即生物合成 有F G K X及双氢F等成分 其中以青霉素G性质稳定 抗菌作用强 产量高 用于临床 半合成青霉素 用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得 一 天然青霉素青霉素G PenicillinG 第一个用于临床的抗生素结构 侧链中含有苄基 故又名苄青霉素性质 稳定 1 水溶液易失效并产生致敏物 故用前配制 2 易被酸 碱 醇 重金属离子破坏 避免合用特点 不耐酸 不耐酶 窄谱 体内过程 1 吸收 不耐酸 口服吸收少 需肌注或静滴 2 分布 主要分布于细胞外液 广泛分布关节腔 浆膜腔间质液 淋巴液 中耳液及各组织 不易透过血脑屏障 但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度 3 消除 不被代谢 几乎全部以原形从肾脏排泄 90 经肾小管分泌 因此 合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌 减慢青霉素的消除延长作用时间 抗菌作用 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用 敏感菌株包括G 菌 G 球菌及螺旋体 属窄谱抗生素 1 G 球菌 链球菌 肺炎球菌 敏感的葡萄球菌 除金葡菌以外 等2 G 杆菌 白喉 破伤风 炭疽杆菌 厌氧破伤风杆菌 难辨梭菌 产气夹膜杆菌 丙酸杆菌 真杆菌 乳酸杆菌等3 G 球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌 流感杆菌与百日咳杆菌等4 螺旋体 梅毒 钩端 回归热螺旋体等5 放线菌但对大多数的G 杆菌无效 对金葡菌产生的 内酰胺酶不稳定 临床应用 首选用于敏感的G 球菌 G 球菌 螺旋体所致的感染 但须病人对青霉素不过敏 1 溶血性链球菌引起的咽炎 扁桃体炎 丹毒 猩红热 蜂窝组织炎 化脓性关节炎 产褥热及败血症等 草绿色链球菌引起的心内膜炎 肺炎球菌引起的大叶性肺炎 脓胸 中耳炎 2 G 杆菌感染如白喉 破伤风 但应加用相应抗毒血清以中和外毒素 3 G 球菌脑膜炎双球菌引起的流行性脑脊髓膜炎 不产酶淋球菌引起的淋病 4 钩端螺旋体病 梅毒 回归热 5 放线菌病 不良反应 1 过敏反应主要不良反应表现 药疹 血清病 过敏性休克 最严重 等防治 1 询问过敏史 2 皮试 3 专用注射器 药物新鲜配制 4 避免饥饿时注射或局部用药 5 作好抢救准备 首选肾上腺素 皮试注意事项 1 第一次用药需作皮试 2 更换批号需重作皮试 3 停药3天以上重作皮试 4 皮试阳性者禁用青霉素 赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时 出现症状加剧的现象表现 寒战 发热 咽痛 头痛 心动过速等机理 1 螺旋体抗原抗体免疫反应 2 短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防 初次小剂量给药3 其他局部刺激 高血钾 高血钠等 半合成青霉素 一 耐酸青霉素类 二 耐酶青霉素类 三 广谱青霉素类 四 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 五 主要作用于G 菌的青霉素 半合成青霉素1 耐酸青霉素类 苯氧青霉素类青霉素V penicillinV 非奈西林 phenethicillin 特点 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同 用于轻症感染 半合成青霉素2 耐酶青霉素类 异唑类青霉素甲氧西林 dicloxacillin 苯唑西林 oxacillin 氯唑西林 cloxacillin 双氯西林 flucloxacillin 特点 耐酸耐酶 可口服 血浆蛋白结合率高 不易透过血脑屏障 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 半合成青霉素3 广谱青霉素类药物 氨苄西林 Ampicillin 阿莫西林 匹氨西林等 耐酸 可口服 不耐酶 对产酶金葡菌感染无效 对G 杆菌有效 可用于伤寒 副伤寒以及G 杆菌所致的呼吸道感染 尿路感染 半合成青霉素4 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林 Carbenicillin 替卡西林 ticarcillin 磺苄西林 sulbenicillin 以及阿洛西林 azlocillin 和美洛西林 mezlocillin 等酰脲类青霉素 特点 不耐酸不耐酶 口服无效 对耐药金葡菌无效 对大多数G 菌有效 可用于G 杆菌所致的呼吸道 胆道及泌尿道感染 对铜绿假单胞菌作用强 主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染 半合成青霉素5 主要作用于G 杆菌的青霉素美西林 mecillinam 匹美西林 pivmecillinam 替莫西林 temocillin 特点 1 对G 菌产生的 内酰胺酶稳定2 窄谱抗生素 主要用于G 杆菌所致的尿路感染 小结 各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素 耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌青霉素 不耐酸不耐酶 耐酸不耐酶 耐酸耐酶 耐酸不耐酶 不耐酸不耐酶 四 头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素 其母核为7 氨基头孢烷酸 7 ACA 与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个 内酰胺环 与青霉素相比它有如下特点 1 抗菌谱广 作用强2 对 内酰胺酶稳定3 过敏反应发生率低 毒性小 常用头孢菌素的分类 第一代 头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代 头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代 头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代 头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis 等 一 体内过程1 吸收 一般口服吸收差 需注射给药但某些头孢菌素如 头孢氨苄可口服2 分布 第三代 四代头孢菌素穿透力强 分布广 可透过血脑屏障3 排泄 主要经肾脏排泄注意 头孢哌酮主要经胆汁排泄 二 抗菌作用抗菌谱 1 第一代和第二代对G 菌作用较强 对G 菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效 2 第三代和第四代对G 菌作用较强 对G 菌作用弱作用原理 与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成阻碍细胞壁合成杀菌药 三 临床应用第一代头孢菌素 主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻 中度感染第二代头孢菌素 主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染 一般革兰阴性杆菌感染可作首选药第三代 第四代头孢菌素 主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染 四 不良反应1 过敏反应 过敏性休克罕见 与青霉素有交叉过敏2 肾毒性 第一代多见注意 避免与肾毒性的药物合用如 氨基糖苷类 万古霉素 高效利尿药等3 静脉炎或出血倾向 头孢呋辛 头孢孟多 头孢哌酮 防治 VitK4 高钠血症 大量静脉注射钠盐5 其他 二重感染等 五 各代头孢菌素的特点第一代头孢菌素1 体内过程 组织穿透力差 脑脊液浓度低 2 抗菌谱 对G 菌 含耐药金葡菌 作用强 2 3代头孢菌素对G 菌作用弱对铜绿假单胞菌 厌氧菌无效3 酶稳定性 对青霉素酶稳定 但对 内酰胺酶稳定性 2 4代头孢4 不良反应 有肾毒性 第二代头孢菌素1 抗菌谱G 菌 作用与第一代相仿或稍逊 G 菌 比第一代强 铜绿假单胞菌 无效厌氧菌 部分药物有效2 对多种 内酰胺酶稳定3 肾毒性较第一代降低 第三代头孢菌素1 分布广 组织穿透力强 有一定量渗入脑脊液 t1 2延长2 G 菌 作用不及第一代和第二代G 菌 强于第一代和第二代铜绿假单胞菌及厌氧菌 有较强作用对多种 内酰胺酶高度稳定4 对肾脏基本无毒性 第四代头孢菌素1 对革兰阴性菌作用较强 且对铜绿假单胞菌 厌氧菌有效2 对 内酰胺酶尤其是超广谱质粒 染色体介导的酶稳定3 无肾脏毒性 各代头孢菌素的特点小结 药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G G 第一代强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌 内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强 内酰胺酶产酶耐药G 铜绿假单胞菌稳定杆菌感染 降低无效 部分对敏感G 菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G 基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及及厌氧菌有效铜绿假单胞菌和厌氧菌感染第四代强更强更稳定同上无毒 大 五 非典型 内酰胺类抗生素 化学结构 内酰胺环杂环药物分类 一 头霉素类 二 碳青霉烯类 三 氧头孢烯类 四 单环 内酰胺类抗生素 五 内酰胺酶抑制剂 一 头霉素类头孢西丁 Cefoxitin 头孢美唑 Cefmetazole 1 抗菌谱广 对G 杆菌作用强 对厌氧菌高敏 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差 对铜绿假单孢菌无效 2 用于G 菌和厌氧菌所致的感染 二 碳青霉烯类亚胺培南 Imipenem 1 抗菌谱广 作用强 对多数G G 菌有效 对厌氧菌是 内酰胺类中作用最强者2 对 内酰胺酶高度稳定3 易被肾脱氢肽酶降解 需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用4 临床用于G G 菌及厌氧菌所致的感染 三 氧头孢烯类拉氧头孢 Latamoxef 1 抗菌谱广 作用强 持久 与第三代头孢菌素相似2 对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 四 单环 内酰胺类抗生素氨曲南 Azthreonam 1 对G 杆菌高敏 G 球菌 厌氧菌耐药 为窄谱杀菌剂2 对G 杆菌产生的 内酰胺酶高度稳定3 用于G 需氧菌所致感染 五 内酰胺酶抑制剂克拉维酸 ClavulanicAcid 舒巴坦 Sulbactam 1 本身无或有微弱的抗菌活性 但能抑制 内酰胺酶 保护 内酰胺类抗生素免受水解 2 对质粒编码的 内酰胺酶敏感 对染色体介导的 内酰胺酶作用弱 3 与 内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染 小结 一 1 内酰胺类抗生素包括两类 2 内酰胺类抗生素共同的化学结构 3 内酰胺类抗生素的抗菌机理 4 细菌最常见的耐药机制 5 何谓牵制机制 6 青霉素类分为哪几类 7 天然青霉素为谱期剂 青霉