天然产物化学_银杏内酯

天然产物天然产物银杏内酯银杏内酯综述综述 048013137048013137 何方舟何方舟 结构结构 银杏内酯 ginkgolide 化合物属于萜类化合物 由倍半萜内酯和二萜内 酯组成 是银杏叶中一类重要的活性成分 白果内酯 hilobalide BB 属倍半萜 内酯 是目前从银杏叶中发现的唯一的一个倍半萜内酯化合物 银杏内酯 A ginkgolide A GA 银杏内酯 B ginkgolide B GB 银杏内酯 C ginkgolide C GC 银杏内脂 M ginkgolide M GM 银杏内脂 J ginkgolide J GJ 为二萜类化合物 其差别在于含有的羟基数目和羟基连接 的位置不同 其分子结构图如下 O O MeR1 H R2 H R3 O O O O H OH C Me 3 O A OH H B OH OH H C OH OH OH J OH H OH M H OH OH H R1 R2 R3 银杏内酯分子具有独特的十二碳骨架结构 嵌有一个叔丁基和六个五元环 包括一 个螺壬烷 一个四氢呋喃环和三个内酯环 银杏内酯的提取及纯化方法有 溶剂萃取法 柱提取法 溶剂萃取 柱提取 法 超临界提取法及色谱或柱层析纯化法等 银杏提取物中内酯类成分的含量 测定可采用 HPLC UV 法 HPLC RI 法 GC HPLC MS NMR 和生物测定方法等等 但因样品前处理技术不足 或因灵敏度不够 或稳定性和选择性相对较差 使 结果均不太理想 目前 报道最有效的分析方法为 HPLC ELSD 法 检测器为蒸 发光散射检测器 Evaporative Light Scattering Detector ELSD 这是一种 HPLC 用的新通用质量型检测器 不受外部环境的干扰 流动相在检测器中全部 挥发 不干扰检测 经过线形实验 回收实验 稳定性实验等证明 ELSD 检测 银杏内酯的灵敏度和稳定性均能符合含量测定的要求 是一种较理想的简便实 用的检测方法 其缺点主要是载气消耗较大 提取分离方法提取分离方法 1 溶剂法 银杏叶醇提物经石油醚脱脂后用乙酸乙酯萃取 萃取物经 NaHCO3 溶液洗涤 除去酚性成分后 浓缩即得银杏内酯粗结晶 经 HPLC 检测含银杏内酯 81 5 产率为 0 6 2 树脂吸附法 银杏叶醇提物依次经吸附树脂柱处理 聚酰胺柱除鞣质 所得干浸膏经 HPLC 测定含银杏内酯 10 6 3 硅胶柱色谱法 Van Beek 等对银杏叶提取物进行溶剂处理后 在含有 6 5 NaOAc 的硅胶柱 上进行中压柱层析 可大量制备高纯度的银杏内酯 A B C J 及白果内酯 4 超临界流体萃取法 Chiu 等采用超临界二氧化碳流体从银杏叶中提取银杏内酯类成分 单独的 二氧化碳流体并无作用 只有当加入乙醇作为改性剂时才能提取出来 而且提 取能力随着改性剂的增多而加强 药理作用药理作用 血小板活化因子 PAF 是一种由多种细胞产生又可作用于多种细胞的内源活 性物质 具有广泛的生物学作用 1985 年Piere G Br aquat 发现银杏内酯是具 有高度专属性的PAF 受体阻断剂 它竞争性地抑制 3H PAF与血小板膜受体结 合 其IC50 分别为 Ginkgol ide A 0 74 LM Ginkgol ide B 0 25LM Ginkgol ide C 7 1LM 和Ginkgol ide J 54 0LM 其中BN52021 Ginkgol ide B 活性最强 这一发现不仅推动了银杏内酯药理和临床的深入研究 使之 有望成为治疗许多疾病的新型药物 还有助于阐明PAF在病理生理过程中的作用 为PAF研究提供了有价值的参考 因此 从药理学和临床的研究方面而言 银 杏内酯类化合物是最先进的PAF拮抗剂 银杏内酯能竞争性地与PAF受体结合 使PAF 失去作用 从而表现出拮抗活性 其主要药理作用表现为 1 对中枢神经系统的作用 PAF 是引起脑组织损伤的介质之一 银杏内酯能有效地改变沙土鼠脑行为 失调 阻止脑损伤 可用于中风的临床治疗 静注 PAF 导致鼠脑脊髓炎严重恶 化 银杏内酯能阻止病情的恶化 对治疗综合硬化症有效 研究表明 沙土鼠 脑中存在 PAF 受体 鼠脑能合成 PAF 在受到刺激时 PA F 大大增多 PAF 作为 神经调节剂 通过改变受体的性质影响神经元传递作用 银杏内酯能拮抗 PAF 的作用 对癫痫 焦虑不安等疾病有治疗作用 2 抗炎作用 PAF 由多种炎症细胞 包括中性粒细胞 巨噬细胞 嗜酸性细胞和血管内 皮细胞等 和血小板产生 PAF 也可激活它们 对巴豆油所诱导的小鼠耳肿胀 以消炎痛作对照 银杏内酯混合物0 2Lmol L 抑制率48 1 等剂量的硬脂酰 基卵磷脂 DPC 复合物抑制率达68 5 比消炎痛高57 4 3 对缺血损伤的保护作用 在血液灌流不足的脑组织 因血小板聚集可致多发性脑缺血 也可导致中 风 在缺血局部血小板聚集使得组织血流减少 进而阻碍细胞机能的恢复 在某 些病理情况下 脑内PAF 量显著增加 与脑内PAF受体作用可致脑损伤 Ginkgo lide B 能明显改善缺血状态 对缺血引起的脑水肿 电解质紊乱 炎性细胞浸 润 血小板聚集均有显著抑制作用 银杏内酯对其它形式的缺血损伤也有保护 作用 如Ginkg olide B 可保护自由基诱导的大鼠缺血再灌注肠粘膜损害 也 可用于防止器官移植中的再灌注损伤 4 抗休克作用 休克是一个多因素参与的复杂病理过程 PAF 与休克的发生和发展关系密 切 Ginkgol ide B 可显著降低脂多糖 LPS 所致肺脉管系统和肺液平衡的破 坏 从而对羊因内毒素所致休克起到保护作用 Ginkgol ide B 对肾血管的收 缩及抗原性休克引起的灌注液中组胺 血栓烷B2 T B2 和慢反应物质A SRS A 水平的增高有明显拮抗作用 亦可减少血栓素的释放 5 对气管过敏性的作用 气管高反应性是哮喘的一个重要特征 PAF 是哮喘的重要介质之一 可诱导 支气管高反应 Ginkgo lide B 可干扰不同形式的豚鼠自动致敏反应 逆转内 毒素诱导的支气管对组胺的高反应性 拮抗PAF 对豚鼠气管的作用 抑制多种 过敏反应 对正常人摄入PAF 后引起的支气管收缩效应有部分保护作用 6 对器官移植排斥反应的保护作用 Ginkgol ide B 可改善对肺的保护 有利于肺长期保存后的肺移植 这与 移植肺的供氧 血管张力及顺应性的改善有关 Ginkgol ide B 能有效改善人 肾移植后的肾功能 可能与其预防移植器官缺血性再灌注损伤有关 研究表明 口服银杏内酯可大大延长鼠移植皮肤的存活时间 也延长从豚鼠到老鼠的异种 移植心脏的存活时间 7 其它作用 PAF 的生物学作用非常广泛 在多种病理生理过程中具有重要意义 银杏 内酯为PAF 特异性拮抗剂 除上述作用外 对细胞的免疫反应 眼睛病变 内 毒素所致的循环改变均有抑制作用 对生殖系统也有作用 此外 银杏内酯已 用于移植排斥 中风 早老性痴呆 败血性休克 多发性硬化 体外循环 脑 溢血及烧伤等病症的临床研究与治疗 参考文献 1 全国中草药汇编 编写组 全国中草药汇编 上册 北京 人民卫 生出版社 1975 801 2 Nakanishi K The ginkgolides Pure ApplChem 1967 14 1 89 3 M aruyama M Terahara A Nakadaira Y et al The ginkgolides V I Stereochemist ry of the银杏内酯的研究概况 85g inkg olides Tetrahed ronlett 1967 4 315 4 Co rey E J Kang M C Desai M et al To tal synthesis o f ginkg o lides B J Am Chem Soc 1988 110 2 649 5 W einges K Hepp M Jagg y H Ch emistr y ofGinkgo lides Iso la