丁丙诺啡与阿片类药物.ppt

丁丙诺啡与阿片类药物 阿片类药物的分型与作用 阿片类药物分类 阿片受体的作用 沈庆 复旦大学药学院药化教研室 阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略 丁丙诺啡拮抗 受体 激动剂 部分激动剂及拮抗剂的作用机制 阿片类药物效能比较 阿片类药物效能多样性的探讨 药物结合阿片受体亲和力比较 从强到弱 舒芬太尼丁丙诺啡吗啡芬太尼羟考酮可待因曲马多 DonnaA Volpe etal UniformassessmentandrankingofopioidMureceptorbindingconstantsforselectedopioiddrugs RegulatoryToxicologyandPharmacology 59 2011 385 390 阿片类药物效能多样性的探讨 除药物与阿片受体的亲和力外 其它因素也影响药物的临床效能 完全或部分激动剂 完全激动剂效价较高 次要药理学特性 亲脂性高的药物效价较高 通过血脑屏障的能力 a 哌啶类 如芬太尼类 亲脂性强于吗啡 较易通过血脑屏障 b 羟考酮的大脑 血浆浓度比值高于吗啡 效价较高 DonnaA Volpe etal UniformassessmentandrankingofopioidMureceptorbindingconstantsforselectedopioiddrugs RegulatoryToxicologyandPharmacology 59 2011 385 390 丁丙诺啡透皮贴剂滴定与换算 5mg丁丙诺啡透皮贴剂 释放速率 5 g h 日剂量0 12mg d丁丙诺啡 根据研究证据显示 当量剂量 30mg d以下的吗啡 20mg d以下羟考酮 300mg d以下曲马多 130 200mg d可待因 10mg丁丙诺啡透皮贴剂 释放速率 10 g h 日剂量0 24mg d丁丙诺啡 当量剂量 30 80mg d吗啡 20 55mg d羟考酮 300 400mg d曲马多 130 530mg d可待因 中国暂未有20mg剂型 根据当量剂量换算 替换使用于原使用 80mg吗啡的患者 阿片类药物对机体的影响 便秘 维持足够液体摄入 大便软化剂 泻药恶心 呕吐 止吐药物 5 羟色胺拮抗剂嗜睡 眩晕 可自行缓解 减少阿片类药物剂量 必要时给予咖啡因或苯海拉明瘙痒 可自行缓解 皮肤护理 必要时抗组胺药物尿潴留 热敷 按摩 导尿与非甾体类药物不同 阿片类不良反应多为一过性的 撤掉药物后反应即缓解消失 而非甾体类造成的胃肠道损失 肝肾毒性和心血管风险则是器质性的 停止使用药物后 损伤持续存在 阿片类药物常见不良反应与处理 NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology Adultcancerpain 2013 32 34 阿片类呼吸抑制作用 阿片类呼吸抑制作用 丁丙诺啡是 受体部分激动剂 其呼吸抑制等 受体介导的副作用有封顶效应1丁丙诺啡静脉给药 在剂量0 05 0 6mg范围内 呼吸抑制有天花板效应 且出现较迟 但镇痛无封顶效应2其他完全激动剂如 芬太尼 吗啡 羟考酮等呼吸抑制无封顶效应 会导致出现较严重的呼吸抑制 地佐辛等激动 拮抗剂亦存在呼吸抑制封顶效应 1 NorspanIB 2007 version 72 DahanA YassenA RombergR etal BrJAnaesth 2006 96 627 32 丁丙诺啡引发呼吸抑制有天花板效应 约在4mg及更高时达到最大呼吸抑制4次 min 这种程度在临床上不需要处理 丁丙诺啡的呼吸抑制封顶效应 阿片类药物的耐受性及成瘾性 丁丙诺啡不会导致阿片受体数量减少和功能下降 丁丙诺啡可最大化结合 受体 88 95 高剂量下药效不再随血药浓度增加而增加2 3 ZakiPA etal 2000 Ligand inducedchangesinsurfacemu opioidreceptornumber relationshiptoGproteinactivation JPharmacolExpTher 292 1127 34 GreenwaldMK etal Effectsofbuprenorphinemaintenancedoseonmu opioidreceptoravailability plasmaconcentrations andantagonistblockadeinheroin dependentvolunteers Neuropsychopharmacology 2003Nov 28 11 2000 9 WalshSL EissenbergT Theclinicalpharmacologyofbuprenorphine extrapolatingfromthelaboratorytotheclinic DrugAlcoholDepend 2003May21 70 2Suppl S13 27 LutfyK CowanA Buprenorphine auniquedrugwithcomplexpharmacology CurrNeuropharmacol 2004Oct 2 4 395 402 阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏 desensitization 下调 down regulation 和内吞 internalization 这是阿片类药 如吗啡 芬太尼 产生耐受和依赖的主要原因1 研究表明 芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量 35 和9 而同等量丁丙诺啡可使阿片受体数量 10 P 0 05 1 成瘾性低的可能原因 活化ORL 1受体后抑制了对 受体激动作用4 Sittletal 2005 研究经皮芬太尼和经皮丁丙诺啡的临床应用 发现经皮芬太尼的每日均量随时间增加 而经皮丁丙诺啡的用量增加不明显 推荐老年人的慢性疼痛使用经皮丁丙诺啡 因为其长效镇痛 且不容易产生耐受 耐受性比较 NaliniVadivelu etal Managementofchronicpainintheelderly focusontransdermalbuprenorphine ClinicalInterventionsinAging2008 3 3 421 430 丁丙诺啡成瘾性研究 NorspanIB 2007 version 7RolleyE Johnson PaulJ Fudala RichardPayne Buprenorphine ConsiderationsforPainManagement JournalofPainandSymptomManagement2005Vol 29No 3March297 326 戒断症状 丁丙诺啡停药后的戒断综合征较轻 因此与 受体完全激动剂如吗啡相比 其发生药物滥用的潜在可能性会减少1 正在使用高剂量 受体激动剂的人 药物滥用者 丁丙诺啡可加速戒断症状 而不会出现滥用者期望体验到的 欣快感 并能够对抗由原用药物引起的呼吸抑制 这也是丁丙诺啡常被作为治疗成瘾的药物的原因2动物实验 在大鼠 狗和恒河猴进行的研究发现 对于已经吗啡依赖的动物 加用丁丙诺啡可引起戒断症状 单用丁丙诺啡的动物 缓慢减停药物不会引起戒断症状 这些结果提示 与吗啡相比 丁丙诺啡潜在的滥用可能性很小 上市后丁丙诺啡透皮贴剂误用 滥用数据 自上市后患者累积暴露 14 972 000患者月国际药物安全数据库BTDS误用 滥用发生率 55个病例 病例至少含一个药物误用 滥用相关不良事件 平均每267357个患者月发生一例 ExperienceofAbuseandMisuseofthePurdue Mundipharma NAPPBuprenorphineTransdermalSystem 其中26例为误用 为了评价研发阶段BTDS的误用 滥用发生率 对37个I期 IV期研究的BTDS安全摘要数据进行了评价 结果显示BTDS无误用滥用案例 贴剂中提取丁丙诺啡 从丁丙诺啡透皮贴剂中提取丁丙诺啡的研究方法 使用10到50ml的下列溶剂 蒸馏水 自来水 0 026MNaOH溶液 醋 丙酮 甲醇 乙醇 乙酸乙酯和乙醚对5 20mg的贴剂进行提取 室温下提取时间为5分钟和1 2 8 18和24小时结果 透皮系统非常有效地防止了从贴片中提取丁丙诺啡温度 提取时间和溶剂体积不会提高提取率用蒸馏水提取24小时 从20mg贴片中只提取了3 8 的丁丙诺啡 用0 026MNaOH溶液和醋溶液的提取结果也很低用有机溶剂提取2小时同样不明显 4 24小时提取后 只会有50 或者更多一些的提取率研究结果提示 从贴片中提取丁丙诺啡非常困难 相比于其他获得管制药物的可能 考虑到提取过程的漫长以及所涉及的高费用和复杂的化学知识 事实上几乎不可能通过从丁丙诺啡透皮贴剂中提取丁丙诺啡滥用 丁丙诺啡 丁丙诺啡贴剂在国外的管制级别 在美国丁丙诺啡属于ScheduleIII 与吗啡 芬太尼 羟考酮等分类为ScheduleII的药物不同 在处方要求 物流 仓储 经营权许可等方面起管理更接近于普通药品 在英国 丁丙诺啡属于ScheduleIII 丁丙诺啡透皮贴剂至少在以下国家使用普通处方 管制严格程度 ScheduleIII 不同于阿片类药物 奥地利 阿根廷 丹麦 芬兰 墨西哥 西班牙 瑞典 英国 新西兰 丁丙诺啡透皮贴剂在中国按第二类精神药品管理 安全性 长期使用 SpykerDA etal JAmGeriatrSoc2002 50 Suppl4 S66 JohnsonRE etal JPainSymptomManage2005 29 297 326 SpykerDA etal Anaesthesiology2001 95 AbstractA 826 KarlssonM BerggrenAC ClinTher2009 31 503 513 多数长期应用的患者表现出良好的耐受1 2 未出现意外的安全问题平均用药时间 234天 范围 1 609天1在应用超过84天的慢性背痛患者中 与羟考酮 对乙酰氨基酚相比有很好的安全性3耐受性良好 且在骨关节炎引起的慢性中到重度疼痛中 与曲马多缓释片4疗效相当 安全性 不良反应 Norspan TransdermalPatchProductMonograph MundipharmaPteLtd December2009 常见的不良反应 10 患者 胃肠道 便秘 恶心 呕吐 口干中枢神经系统 头晕 嗜睡 意识模糊皮肤及附属物 瘙痒 敷贴处瘙痒 红斑 敷贴处反应 全身症状 头痛除了便秘以外 其他阿片类药物相关的不良反应会随时间减少 肾功能不全患者阿片类药物的使用注意 除丁丙诺啡之外 其他阿片类药物 吗啡 羟考酮 芬太尼 美沙酮 在肾功能不全患者体内的代谢速率减慢 代谢产物蓄积 用药需减量 引自 老年患者慢痛管理共识 肾功能不全老年患者阿片类药物的使用注意 JosephPergolizzi etal PainPractice Volume8 Issue4 2008287 313 阿片类药物对免疫系统的影响 JosephPergolizzi etal PainPractice Volume8 Issue4 2008287 313 阿片类药物中 吗啡和芬太尼与免疫抑制 丁丙诺啡与羟考酮 美沙酮无明显影响 阿片类药物与其他药物骨折风险 1 VestergaardP etal Fractureriskassociatedwithuseofnonsteroidalanti inflammatorydrugs acetylsalicylicacid andacetaminophenandtheeffectsofrheumatoidarthritisandosteoarthritis CalcifTissueInt 2006Aug 79 2 84 94 2 VestergaardP etal Fractureriskassociatedwiththeuseofmorphineandopiates JInternMed 2006Jul 260 1 76 87 OR 比值比Oddsratio 代表暴露因素与疾病的关联强度 是指某事物发生的概率与不发生的概率之比 1暴露与疾病的危险度增加正相关 1暴露与疾病的危险度减少负相关 暴露因素对疾病有保护作用 1暴露与疾病的危险度无关 阿片类药物的临床应用及指南 WHO三阶梯止痛原则 按阶梯给药 慢性非癌性疼痛的治疗方法 药物治疗 阿片类药物 作为二线或三线使用的阿片类药物 在临床特殊情况下 可考虑作为一线药物使用NSAIDs抗抑郁药物抗惊厥药物骨骼肌松驰剂外用药物物理 康复和心理治疗方法介入治疗 神经阻滞 外科手术等补充和替代医学 CAM 以及其他非药物治疗方法 DennisTurk etal Lancet2011 377 2226 35 临床指南的变化 2002APS 美国疼痛学会 指南COX 2选择性抑制剂被认为是治疗骨关节炎中度到重度疼痛和 或炎症的一线治疗方法12009APS阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛临床指南对于中至重度慢性非癌性疼痛患者 当疼痛严重影响患者日常活动和生活质量 且潜在的治疗效益大于或可能大于潜在风险时 可以尝试使用阿片类药物 A级推荐 1 AmericanPainSociety GuidelinefortheManagementofPaininOsteoarthritis RheumatoidArthritisandJuvenileChronicArthritis Glenview Ill AmericanPainSociety 2002 2 APS TheJournalofPain Vol10 No2 February 2009 pp113 130 临床指南的变化 2002AGS 美国老年病学学会 指南需要使用NSAIDs类药物的老年患者应首选COX 2选择性抑制剂12011AGS老年患者持续疼痛管理指南对乙酰氨基酚仍然是治疗老年患者轻度疼痛的一线用药在老年患者中 NSAIDs类药物的使用增加不良反应的风险由于COX 2抑制剂的胃肠道风险较大 老年人在服用COX 2抑制剂时 应同时服用一段时间的质子泵抑制剂或其他胃肠道保护剂强烈推荐中至重度疼痛 伴有疼痛相关的功能损伤或者疼痛导致生活质量下降的患者 应使用阿片类药物进行治疗 AGSPanelonPersistentPaininOlderPersons JAmGeriatrSoc 2002 50 suppl S205 S224 AGS TheJournalofPain Vol12 No3 March Suppl 1 2011 ppS14 S20 丁丙诺啡在临床中的应用 1979年开始在临床应用 在全球30余年的临床应用表明 丁丙诺啡对于缓解中度至重度疼痛是安全有效的丁丙诺啡的临床应用 术后镇痛和爆发痛的治疗 静脉 舌下含服 肌内 椎管内给药1慢性疼痛的治疗 透皮给药2戒毒的维持治疗3 剂量约为16mg 日4 1 徐建国 疼痛药物治疗学 2007 1182 NaliniV RobertaLH ClinInterinAgin