辅助生殖技术中的黄体支持.ppt

辅助生殖技术中的黄体支持 1 血清中的孕酮水平 2 小黄体细胞 卵泡膜黄体细胞 孕酮雄烯二酮睾酮 大黄体细胞 颗粒黄体细胞 孕酮雌激素 3 自然周期黄体功能不足的原因 卵泡发育不良黄体功能缺陷其它各种临床问题高泌乳素血征高雄激素状态消瘦精神压力过度运动发生率约8 1 Ginsburg 1992Rosenbergetal 1980 4 ART周期的黄体功能不足的原因 在取卵后未移植的周期 黄体期较移植周期短ART促排卵周期GnRH a的降调作用严重干扰了黄体期孕酮产生的量和时间ART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失 黄体细胞减少几乎所有经促排 取卵的女性都存在黄体功能不足 5 正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子是一个动态平衡 黄体生成因子人绒毛膜促性腺激素 HCG 促性腺激素 LH 孕酮小剂量雌激素 溶黄体因子前列腺素催产素大剂量雌激素 6 Scottetal 1991 黄体 胎盘的 接力 2 2 7 在刺激周期黄体期的孕酮水平 Macklonetal 2006 8 Cochrane 2011 ART 黄体支持 9 Cochrane 2011 ART 黄体支持 10 黄体支持孕酮给药方式 肌注黄体酮 阴道黄体酮 口服黄体酮 黄体酮的剂型 11 针剂黄体酮注射的利弊 经典 效果确切20 50mg 天 生理性血浆水平疼痛偶有局部感染脓肿发生偶有局部皮肤过敏需要护士或丈夫帮助注射5例报道 IVF后因注射黄体酮导致的急性嗜伊红细胞型肺炎 12 阴道应用黄体酮 无肝首过效应减少副反应子宫内膜中转化 高效 13 阴道用黄体酮对子宫的渗透 使用后4小时 Bullettietal HumReprod 1997 12 1073 使用后1小时 阴道或肛门用黄体酮栓剂25mg 每天2次 阴道胶冻 8 90mg 每天1次 微粒化孕酮制剂100mg 每天3次 14 肌注vs阴道黄体酮持续妊娠率的比较 Zarutskieetal FertilSteril 2009 92 163 IntramuscularvsvaginalPadministration ongoingpregnancyperET Testforhomogeneitychi square 18 8df 5P 0 002TestforoverallP 0 676 15 阴道vs肌注黄体酮血清水平的比较 Mitwallyetal FertilSteril 2010 微粒化P 200 300mg d黄体酮油剂 100mg d 16 肌注和口服黄体酮的药代动力学 肌肉注射孕酮8小时血内浓度达最高峰 可维持24小时肌肉注射孕酮10mg25mg50mg血浆浓度7ng mL28ng mL50ng mL口服微粒化黄体酮后2 3小时血浆浓度最高微粒化黄体酮100mg200mg300mg最高血浓度17 3 21 9ng mL38 1 37 8ng mL60 6 72 5ng mL半衰期18 3 3 3小时16 8 2 3小时16 2 2 7小时 17 对垂体不产生抑制 口服方便依从性好每次10mg 每天2 3次 可于排卵后服用 直至孕3个月左右 可以和雌激素和 或HCG联用 但是有数个报道 人工周期中使用地屈孕酮出现相对的子宫内膜发育延迟 Pelliceretal 1989 Lietal 1994 Fatemietal 2007 地屈孕酮 达芙通 18 口服地屈孕酮vs阴道用黄体酮 微粒化黄体酮 地屈孕酮 19 达芙通治疗流产的机理 免疫耐受与免疫排斥 妊娠对于母体而言 异基因型 为半同种异体移植物移植是否成功 免受母体免疫系统攻击 涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥 20 达芙通治疗流产的机理 母 胎界面免疫活性 T辅助细胞 Thelpercell Th 的功能性分化 根据分泌的细胞因子类型不同分为两个亚群Thl Th2 作用不同的细胞因子 调节人体的免疫平衡Th1 参与细胞介导免疫 巨噬细胞活化 NK细胞激活 TNF IFN IL 2 IL 12 Th2 介导体液免疫反应 Th2 IL 4 IL 5 IL 6 IL 10 IL 13 21 达芙通治疗流产的机理 成功妊娠的维持 Thl型细胞因子 抑制胚胎着床 滋养细胞生长 导致流产 复发性流产发生Th2型细胞因子 抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答正常妊娠 母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子 从Thl向Th2方向转化 22 在复发性流产和IVF多次植入失败的患者中Th1反应性增加 23 Kwak Kimetal2003 正常生育对照组n 21 复发性自然流产n 26 试管受精失败但没有反复自然流产的病史n 14 Th1 Th2细胞因子比率 23 达芙通治疗流产的机理 PIBF是胚胎存活的关键 PIBF progesterone inducedblockingfactor 胎儿 母体界面蜕膜细胞 PBMC合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常的孕妇 提示PIBF是一种保护性因子 24 达芙通治疗流产的机理 地屈孕酮诱导PIBF的作用 dose dependent 25 达芙通治疗流产的机理 PIBF作用是胚胎存活的关键 Progesterone InducedTh1toTh2shift P R PIBF IL 4IL 6IL 10 Th1 Th2 ImmunologicTolerance 26 连接内分泌与免疫系统的桥梁 Szekeres BarthoSzekeres Bartho2002R Raghupathy2009 Normalpregnancy 27 达芙通治疗流产的机理一氧化氮 NO 在妊娠中的作用 NO是一种 内皮细胞衍生舒张因子 EDRF 作用舒张母亲 胎盘循环血管 子宫 胎儿 胎盘血流使子宫在分娩前处于静止状态 MamamtavrishviliIetal InternationalJGyn70 2 105 105 1 NO维持胎儿 胎盘低血管阻力状态DHD NO 增加胎儿 胎盘血流 28 达芙通治疗流产的机理 Th1 Th2占优势 血管炎 凝血 Th1细胞因子 损伤性细胞因子 超过Th2细胞因子 保护性细胞因子 血管内凝血 蜕膜血管截断 绒毛膜下出血 妊娠丢失 DimitriePO GynecologicalEndocrinology October2007 23 S1 77 81 29 达芙通治疗绒毛膜下出血预防先兆流产 100名孕妇均出现阴道出血 超声下诊断为绒毛膜下出血给予口服达芙通40mg day 93例妊娠成功流产率7 阻止出血血管重建作用血肿部位血管再通 彩色多普勒超声成像术 地屈孕酮可使流产率下降15 9 达芙通治疗流产的机理 治疗绒毛膜下出血 Dimitrieetal Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone GynecologicalEndocrinology October2007 23 S1 77 81 30 Cochrane 2011 ART 黄体支持 不同给药途径比较 31 Cochrane 2011 ART 黄体支持 32 Cochrane 2011 ART 黄体支持 33 地屈孕酮 黄体酮凝胶 微粒化黄体酮比较 2011 RCT F S 34 35 地屈孕酮 黄体酮凝胶 微粒化黄体酮比较 2011 RCT F S 亚组分组方法age 37years FSH 9 12IU mL densepelvicadhesions distorteduterineshapeandsize basalantralfollicularcountfewerthansix bodymassindex BMI 25kg m2 anddurationofinfertility 7years ThesefactorswereconsideredtobeunfavorableforIVFoutcome Eachfactorwasgivenascoreof1ifunfavorable or0otherwise Thesubjectsweregradeddependingonthetotalscores Grade0 score0 gradeI scores1 3 andgradeII scores3 5 orrespondedtohighlyfavorable unfavorable andhighlyunfavorablecategories respectively 36 37 江苏省人民医院生殖中心IVF ICSI周期地屈孕酮的应用 A组B组 60mg黄体酮 40mg黄体酮 20mg地屈孕酮 周期数n 200n 186受精方式 IVF ICSI 139 61121 65NS年龄31 67 4 7930 82 4 17NS不孕年限5 67 3 714 63 2 94NS基础FSH值7 93 5 048 45 3 46NS平均移植胚胎数2 16 0 572 16 0 52NS种植率20 6 27 7 P 0 05妊娠率38 47 3 NS流产率8 5 4 8 NS 38 新鲜IVF ICSI刺激周期地屈孕酮的应用2008年1月 2009年8月 江苏省人民医院生殖中心 39 新鲜IVF ICSI刺激周期黄体支持的应用2010年5月 2010年8月 江苏省人民医院生殖中心 40 有的报告认为其效果不如黄体酮 但有的报告认为比黄体酮更有效 每3天给2500U 5000U 在自然周期的研究中 HCG黄体支持组的妊娠率最高 ReprodBiomedOnline 2007 人绒毛膜促性腺激素HCG 41 Cochrane 2011 ART 黄体支持 42 孕酮versushCG 持续妊娠率OR 1 04 0 65 1 68 孕酮versushCG 流产率OR 1 14 0 27 4 74 孕酮versushCG OHSS OR 0 45 0 26 0 79 孕酮优孕酮versushCG 多胎妊娠率OR 0 32 0 04 2 30 孕酮优 Cochrane 2011 ART 黄体支持 43 雌激素 在使用GnRH a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中 雌二醇和孕酮一同补充可能提高持续妊娠率 防止胚胎早期丢失 ET后14天E2低于100pg L者 早期胎儿丢失率大于血E2高于100pg L者 补充E2有明显的改善 应用剂量可以在黄体期补充雌二醇2mg 6mg 天 孕酮50 100mg 天 EarlyPregnancy2000Jul 4 3 191 9 44 Cochrane 2011 ART 黄体支持 45 Cochrane 2011 ART 黄体支持 46 孕酮versus孕酮 雌二醇 持续妊娠率OR 1 00 0 77 1 31 孕酮versus孕酮 雌二醇 流产率OR 0 99 0 69 1 43 孕酮versus孕酮 雌二醇 OHSSOR 0 14 0 01 2 21 孕酮优 Cochrane 2011 ART 黄体支持 47 P E2 P hCG P三种黄体支持方案比较 2011 RCT F S Group1 2mgmicronizedE2 Estrofem NovoNordisk Bagsvaerd Denmark BID P Crinone8 MerckSerono at90mg QD fromthedayofoocytepickup E2 P Group2 hCG1 500IU IMontheETday aswellas3and6daysafterthetransferalong vaginalPgel QD hCG P Group3 onlydailyvaginalPgelfromthedayofoocytepickup P ThevaginalPgelwascontinuedinallpatientswhobecamepregnantinallthreegroupsuntilthe12thweekofpregnancy 48 49 50 51 52 IVF黄体支持的开始时间 在取卵前给黄体酮比取卵后给降低妊娠率黄体支持开始于取卵后6天 比较取卵后3天 降低24 的妊娠率黄体支持开始于取卵日还是移植日 D3 其临床指标无差异Sohnetal 1999Williamsetal 2001Baruffietal 2003 53 IVF黄体支持停止的时间 Stovall等188个IVF和GIFT周期 在停经4周时测定血清孕酮水平 如大于60ng ml 则停止使用黄体酮 这些妇女的血清孕酮值会持续高于30ng ml 而不需要黄体支持 其活产率高于持续黄体支持组 Stelling等评估了1322个HCG阳性的IVF和GIFT周期 其中1056个周期在HCG阳性后持续使用黄体酮 另外266个周期在HCG测定阳性后停止使用 两者在生化妊娠率 临床妊娠率 持续妊娠率 自然流产率 和异位妊娠率等方面无差异 Anderson等证实孕早期延长黄体酮支持的时间对流产率和分娩率无影响 在HCG阳性日停用黄体酮是安全的 54 Cochrane 2011 ART 黄体支持 55 Cochrane 2011 ART 黄体支持 56 Cochra