高血压五项指标的生理功能、分泌调节及临床意义

1 10 高血压五项指标的生理功能 分泌调节及临床意义高血压五项指标的生理功能 分泌调节及临床意义 一 下丘脑 垂体 肾上腺皮质 HPA 轴 机体应激时 通过 HPA 轴释放促肾上皮质激素释放激素 CRH 后者使垂 体释放促肾上腺皮质激素 ACTH ACTH 作用于肾上腺皮质使其释放糖皮质 激素 糖皮质激素又反馈抑制下丘脑 垂体释放肽类激素 以达到自稳作用 HPA 轴的紊乱会导致皮质醇增多症 嗜铬细胞瘤 原发性醛固酮增多症 先天 性肾上腺皮质增生等肾上腺疾病 引起继发性高血压 因此检测 HPA 轴对继发 性高血压的诊断有重要的意义 图 2 下丘脑 垂体 肾上腺皮质 HPA 轴 1 促肾上腺皮质激素 ACTH 是脊椎动物脑垂体分泌的一种多肽类激素 它能促进肾上腺皮质的 组织增生以及皮质激素的生成和分泌 ACTH 的生成和分泌受下丘脑促肾上腺 皮质激素释放因子 CRF 的直接调控 分泌过盛的皮质激素反过来也能影响 垂体和下丘脑 减弱它们的活动 ACTH 是一个含 39 个氨基酸的多肽 分子量 2 10 为 4500 ACTH 分子上的 1 24 位氨基酸为生物活性所必需的 25 39 位氨基酸 可保护激素 减慢降解 延长作用时间 各种动物的 ACTH 前 24 位氨基酸均 相同 因此 从动物 牛 羊 猪等 腺垂体提到的 ACTH 对人有效 ACTH 的分泌呈现日节律波动 入睡后 ACTH 分泌逐渐减少 午夜最低 随后又逐渐增多 至觉醒起床前进入分泌高峰 白天维持在较低水平 入睡时 再减少 由于 ACTH 分泌的日节律波动 促糖皮质激素的分泌也出现相应的波 动 ACTH 分泌的这种日节律波动 是由下丘脑 CRH 节律性释放所决定的 ACTH 增高可见于原发性肾上腺皮质功能减退症 异位 ACTH 综合征 库 欣病 Nelson 综合征 先天性肾上腺皮质增生症 遗传性肾上腺皮质对 ACTH 不反应综合征 周期性 ACTH ADH 分泌增多综合征 其他 如手术 创伤 休克 低血搪等均可使 ACTH 分泌增多 ACTH 降低可见于垂体前叶功能减 退症 肾上腺皮质腺瘤或癌 单纯性 ACTH 缺乏综合征 医源性 ACTH 减少等 ACTH 检测的临床意义 鉴别皮质醇增多症 判断下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴功能状态 肾上腺皮质肿瘤患者血皮质醇增高 而血 ACTH 水平极低 垂体依赖性皮质醇增多症 ACTH 常轻度升高 异位 ACTH 综合征 ACTH 含量明显增高 见于恶性肿瘤 还可作为异位 ACTH 肿瘤手术 放疗 药物治疗的疗效观察 病情 转归以及复发的指标 鉴别肾上腺皮质功能不全 原发性肾上腺皮质功能减低和先天性肾上腺皮质增生 ACTH 含量 增高 下丘脑或腺垂体功能减低所致继发性肾上腺功能不全 则 ACTH 含 量下降 2 皮质醇 皮质醇 也可称为 氢化可的松 是肾上腺在应激反应里产生的一种糖皮 质激素 它的生理功能包括调节碳水化合物的代谢和电解质和水的分布 同时 皮质醇还有免疫抑制和抗炎的作用 在正常人体内 皮质醇的分泌最终是由中 3 10 枢神经系统来控制的 应激 例如 受伤 禁食 手术 考试等 促使下丘脑 释放促肾上腺皮质素释放激素 CRH CRH 与垂体前叶的受体结合 刺激 促肾上腺皮质激素 ACTH 的释放 ACTH 作用于肾上腺皮质 增加皮质醇的 合成和分泌 皮质醇通过血流可以作用于下丘脑和垂体 对 CRH 和 ACTH 的 分泌起负反馈调节作用 同时作用于靶组织发挥生理作用 整个调节系统是一 个封闭的环 血液中皮质醇水平昼夜变化 最高水平出现在早晨 最低水平出现在午夜 或者入睡后的 3 5 小时 昼夜更替的信息由视网膜传递给下丘脑的视交叉上核 但是 新生儿却没有这种昼夜的变化 而在出生后的 2 个星期到 9 个月之间开 始这种昼夜变化 血清皮质醇水平的变化通常和不正常的 ACTH 水平 抑郁 心里应激相关 同时也包括一些应激因素如低血糖 疾病 发热 创伤 手术 疼痛 强体力 活动 极端温度 怀孕和雌激素治疗可以显著的提高皮质醇的水平 其他一些 刺激例如严重的应激也会增加皮质醇的分泌 皮质醇增高见于 妊娠 口服雌激素或避孕药者可因皮质类固醇结合球蛋白结合力增加 而至皮质醇增高 功能性肾上腺疾病 库欣综合征患者 血皮质醇明显升高 昼夜节律 消失 下午和晚上无明显降低 以为 ACTH 肿瘤患者垂体前叶功能亢进时 血皮质醇升高 各种应激状态 如创伤 手术 寒冷 心肌梗塞可暂时升高 皮质醇降低见于 原发性或继发性肾上腺皮质功能减退者 如阿狄森病 肾上腺结核 肾上腺切除 垂体前叶功能低下等 检测皮质醇 可以直接检测肾上腺的功能状态 同时可以间接观察垂体的 功能状态 3 ACTH 皮质醇节律变化 ACTH 和皮质醇的分泌均呈现日节律波动 入睡后 ACTH 和皮质醇分泌逐 4 10 渐减少 午夜最低 随后又逐渐增多 至觉醒起床前进入分泌高峰 白天维持 在较低水平 入睡时再减少 ACTH 和皮质醇的节律异常提示机体肾上腺或垂 体发生病变 库欣氏病 垂体 ACTH 分泌过多伴肾上腺皮质增生 异位 ACTH 综合征 垂体以外肿瘤分泌大量 ACTH 伴肾上腺皮质增生 异位 CRH 分泌综合征 不依赖 ACTH 的库欣综合征 如 肾上腺皮脂腺瘤 肾上腺皮质癌 原发性色素结节性肾上腺病 大结节性巨大肾上腺病 假性库欣综合征 外源性皮质醇增多症等 综上所述 ACTH 和皮质醇的节律测定以及联合检测用于评价下丘脑 垂 体 肾上腺皮质轴功能是否正常 根据相应的激素水平及节律判断疾病类型 指导临床医生对疾病进行治疗 表 3 下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴异常提示疾病 促肾上腺皮质激素 ACTH 异常 原发性皮质醇增多症 库 欣综合征 继发性皮质醇增多症 垂体或异 位瘤 库欣氏病 皮质醇 Cortisol 继发性低皮质醇症 垂体 肿瘤 席汉综合症 原发性低皮质醇症 阿狄森氏病 纳尔逊氏综合征 二 肾素 血管紧张素 醛固酮 RAAS 系统 肾素 血管紧张素 醛固酮三者是一个相连的作用系统 称为肾素 血管紧 张素 醛固酮系统 通过对血容量和外周阻力的控制 调节人体血压 水和电解 质平衡 来维持机体内环境恒定 当血压降低时 肾脏开始分泌肾素 肾素可 以使血管紧张素原转化为血管紧张素 并在血管紧张素转化酶的作用下生成 血管紧张素 血管紧张素 使血管收缩 导致血压升高 同时也可作为效应 分子刺激醛固酮的释放 醛固酮有保钠排钾的作用 能引起血压增高 导致高 血压 所以检测 RAAS 指标对高血压的诊断有重要的意义 图 3 肾素 血管紧张素 醛固酮 RAAS 系统 5 10 1 肾素 肾素是肾小球旁器 球旁细胞释放的一种蛋白水解酶 肾素前体由 406 个 氨基酸组成 其中包含两个前片段 分别为 20 和 46 个氨基酸 成熟的肾素包 含 340 个氨基酸 分子量为 37KD 肾素释放受多方面因素的调节 当动脉血压降低 循环血量减少时 入球 小动脉的血压和血流量均减少 对入球小动脉的牵张刺激减弱 激活了管壁的 牵张感受器 促进 球旁细胞释放肾素 同时 肾小球滤过率随肾血流量减少而 减少 流过致密斑的钠离子浓度减少 致密斑被激活 转而促进球旁细胞释放 肾素 球旁细胞受交感神经支配 交感神经兴奋 增加肾素释放 肾素经肾静脉进入血液 能催化血浆中的血管紧张素原 在 2 球蛋白中 转变成血管紧张素 10 肽 血液和肺组织中的转换酶使血管紧张素 降解 为血管紧张素 8 肽 后者可被氨基肽酶水解为血管紧张素 7 肽 这三 种血管紧张素均有生物 活性 其中血管紧张素 的生物活性较强 而后者 在血中的浓度较低 故以血管紧张素 的生物活性最强 血管紧张素原和转换 酶等经常存在于血浆中 肾素的释放是决定血浆中血管紧张素浓度的关键性条 件 筛查原发性醛固酮增多症 PHA 最常用的方法是计算血浆醛固酮浓度和血 浆肾素活性的比 即 PAC PRA 因为 PRA 得检测需要特殊的样本前处理过程 6 10 因此检测时间很长 同时由于存在大量的纯手工操作 因此不同实验室和不同 产品之间的结果重复性和一致性比较差 不同 PRA 检测的下限差别比较大 因 此 不同检测的 cut off 值差别很大 PRA 检测的价值和实用性受到了挑战 而 检测血浆中肾素浓度 PRC 的系统可以克服这些不足 有文献研究表明 用于筛 查原发性醛固酮增多症时 同传统的醛固酮 pmol L PRA ng mL h 大于 750 相比 当病人的醛固酮 pmol L PRC microIU mL 大于 35 即醛固酮 pg ml PRC pg ml 大于 67 同时醛固酮浓度大于 110pg ml 时 能够达到 100 的灵 敏度和 93 的特异性 肾素检测通常的临床意义有 应用于诊断由于肾动脉狭窄导致的高血压或肾血管性高血压 大约 10 的 成年人存在高血压的症状 肾动脉狭窄是一部分高血压病人的主要病因 帮助临床医生决定是否进行肾血管的影像学研究 对于诊断原发性醛固酮增多症具有重要的意义 能够为原发性高血压病人心血管系统的并发症的发生提供有效的信息 对于一些肾上腺功能低下并采用类固醇激素替代治疗的病人 当治疗效果 充足时 肾素水平正常 当治疗效果不足时 肾素水平过高 2 血管紧张素 血管紧张素 是一种能够收缩血管升高血压的多肽 它是肾素 血管紧张素 醛固酮系统的一部分 许多降血压药物以血管紧张素 为靶分子 血管紧张素 也能够刺激肾上腺皮质分泌醛固酮 醛固酮促进远端肾单位的钠潴留 同时 也能够升高血压 血管紧张素 来自于它的前体分子 血管紧张素原 由肝脏 产生 血管紧张素 被血管紧张素转化酶 ACE 切除 C 端的两个氨基酸残基后 转化为血管紧张素 ACE 主要存在于肺的毛细血管 血管紧张素 可以发挥内 分泌 旁分泌和胞分泌的作用 血管紧张素 能够被血管紧张素酶转化为血管 紧张素 在外周血中 血管紧张素 的半衰期通常为 30 秒左右 在组织中 它的半衰期通常为 15 30 分钟 血管紧张素 是一个 10 肽 能够被各种酶切割 为 4 种多肽片段 分别为血管紧张素 Ang 1 8 血管紧张素 Ang 2 8 血管 紧张素 Ang 3 8 和血管紧张素 1 7 Ang 1 7 Ang1 7 能够被进一步降解为一 7 10 个无活性的 5 肽片段 Ang 1 5 血管紧张素 是肾素 血管紧张素 醛固酮系统调节血压的一个直接作用物 质 同时 A 也能够作为促生长因子直接促进血管内皮细胞的增生 最近的 研究发现 A 直接和血管内皮细胞增生 血管狭窄和动脉血管阻力增加有直 接关系 因此 A 的检测被越来越重视 用于高血压的诊断和治疗效果的检 测 摄取 ACEI 后 活性肾素和 A 的水平会立即升高 同时伴有血浆 A 水平 的降低 因此 短期内血浆 A 的水平体现了 RAS 系统的对 ACEI 的一个调整 和适应过程 长期 ACEI 的治疗通常会伴有血浆 A 水平的反弹 这可能主要 是由于 A 的其他合成途径的代偿升高 A 的水平反弹提示 在高血压的长 期治疗过程中 要对 A 的水平进行连续和不间断的监测 A 的检测是一个非常有帮助的工具 能够监测药物的作用和效果 评价 疗效 同时对于充血性心力衰竭的治疗可以起到很好的评价和指导作用 A 具有增强血管收缩能力和提升血压的功能 是肾素 血管紧张素 醛固酮 系统的重要物质 在机体的血压 水和电解质平衡的调节上起着重要作用 血 浆中 A 含量的测定 可为多种高血压和肾脏疾病分型与诊断提供依据 对肺 水肿的兵病理分析及临床分期也有一定的意义 血浆 A 水平升高常见于原发性醛固酮增多症 血容量的减少 如出血 肾上腺功能低下 利尿剂治疗 单侧肾动脉狭窄 原发性高血压 充血性心力 衰竭等 血浆 A 水平降低 常见于原发性高血压低肾素型 血容量的增加 高盐饮食 类固醇治疗等 原发性醛固酮增多症 肾上腺皮质功能亢进 甲 状腺功能低下 17 羟化酶缺乏症 糖尿病等 3 醛固酮 醛固酮是由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质激素 主要作 用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管 增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排 泄 也作用于髓质集合管 促进氢离子的排泄 酸化尿液 醛固酮是调节细胞 外液容量和电解质的激素 其进入远曲小管和集合管上皮细胞后 与胞浆内受 体结合 形成激素 受体复合体 后者通过核膜 与核中 DNA 特异性结合位点 相互作用 调节特异性 mRNA 转录 最终合成多种醛固酮诱导蛋白 进而使关 8 10 腔膜对 Na 的通透性增大 线粒体内 ATP 合成和管周膜上钠泵的活动性增加 从而导致对 Na 的重吸收增强 对水的重吸收增加 K 的排出量增加 醛固酮 通过调节肾脏对钠的重吸收 维持水平衡 醛固酮的分泌 是通过肾素 血管紧张素 醛固酮系统实现的 当细胞外 液容量下降时 刺激肾小球旁细胞分泌肾素 激活肾素 血管紧张素 醛固酮系 统 醛固酮分泌增加 使肾脏重吸收钠增加 进而引起水重吸收增加 细胞外 液容量增多 相反细胞外液容量增多时 通过上述相反的机制 使醛固酮分泌 减少 肾重吸收钠水减少 细胞外液容量下降 血钠降低 血钾升高同样刺激 肾上腺皮质 使醛固酮分泌增加 醛固酮的临床增高常见于以下几种情况 生理情况下醛固酮增多 低盐饮食 大量钠离子丢失 钾摄入过多可 致醛固酮分泌增加 妇女月经的黄体期 妊娠后期可见醛固酮增高 体位改变 立位时升高 卧位时降低 故测定醛固酮时要固定采血方式 原发性醛固酮增多症 如肾上腺醛固酮瘤 双侧肾上腺皮质增生 分 泌醛固酮的异位肿瘤等患者 由于醛固酮分泌增加 导致水 钠潴留 血容量 增加 临床表现为高血压和低血钾综合征 继发性醛固酮增多症 见于充血性心力衰竭 肾病综合征 腹水性肝 硬化 Bartter 综合征 肾血管性高血压 肾素瘤和利尿剂使用等 其特点是血 浆肾素活性升高 血管紧张素和醛固酮分泌增多 临床表现为浮肿 高血压和 低血钾等 长期口服避孕药 雌激素类药物 可促进醛固酮分泌 醛固酮的临床降低常见于以下几种情况 肾上腺皮质机能减退 如阿狄森病 服用某些药物 如心得安 甲基多巴 利血平 可乐宁 甘草和肝素 等以及过多输入盐水等情况可抑制醛固酮分泌 选择性醛固酮减少症 先天性原发性醛固酮减少症 4 RAAS 系统卧位立位节律变化 正常人体内的 RAAS 系统具有体位的明显变化 一般取立位时血液内肾素 血管紧张素 醛固酮含量明显上升 大约为卧位时的两倍 因此检测 RAAS 系 9 10 统体位的变化也是鉴别各种疾病的重要手段 卧立位试验是通过下述原理进行的 正常人在隔夜卧床 上午 8 时血浆醛 固酮值约为 10 160pg ml 保持卧位到中午 12 时 血浆醛固酮浓度下降 和血 浆皮质醇浓度的下降相一致 如取立位时 则血浆醛固酮上升 因为站立后肾 素 血管紧张素升高的作用超过 ACTH 的影响 特发性醛固酮增多症患者在上午 8 时至 12 时取立位时血浆醛固酮上升 并 超过正常人 原因是患者站立后血浆肾素有轻度升高 加上此型对血管紧张素 的敏感性增强 肾上腺皮质醛固酮分泌腺瘤者 卧位醛固酮水平明显高于正常 肾素 血管紧张素水平明显低于正常 立位 2 小时后醛固酮较前降低 肾素 血 管紧张素较前无明显改变 因为患者肾素 血管紧张素系统受抑制更重 立位后 也不能升高 肾素反应性腺瘤 由于站立位所引起的血浆肾素变化使血醛固酮 明显升高 所以立位后肾素 血管紧张素 醛固酮较前升高 肾素 血管紧张素 醛固酮的联合检测可用于原发性高血压的分型诊断 临床上一般根据原发性高血压患者肾素水平的高低分为三类 高肾素型 低肾 素型和正常肾素型 见 五 原发性高血压 表 4 RAAS 系统异常及