第01-02章-药理学绪论.ppt

第一章药理学绪论药理学教研室吴尚魁教授电话3029101 教学目标1 掌握药物 药理学 药动学和药效学的概念 2 熟悉药物在防治疾病中的作用3 其他内容作一般了解 药理学 pharmacology 是研究药物与机体 包括病原体 相互作用的一门学科 是为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科 1 外因 一 药物 drug 1 概念 用于预防 诊断 治疗疾病的物质 2 药物在防治疾病中的作用举例 2 两重性 3 介绍药物的一些常识 1 药物与毒物 2 药物的慎用 忌用 禁用的区别 慎用 指用药时要小心 慎用不等于不能用 如果用 应提高警惕 密切观察 忌用 指避免使用或最好不用禁用 禁止使用的药物 3 药物与保健品 4 药品的有效期和失效期有效期 指在一定条件下 能保持质量合格的期限 从药品生产日期算起 可用到包装上标明月份最后一天 如 201312失效期 指药品失效的最后期限 可用到标明月份的前一个月的最后一天 如 201312 药理学的任务 1 阐明药物的作用等 为临床合理用药 发挥药物最佳疗效 防治不良反应提供依据 2 研究开发新药 发现药物新用途 三 药物与药理学发展简史1 古代药物学神农本草经 收载药物365种唐新修本草 第一部药典 收载药物844种本草纲目 闻名世界的药物学巨著 译成英 日 德等7种文本 伤寒杂病论 是以后药物治疗学的基础2 器官药理学的出现药理学的建立和发展与现代科学技术的发展密切相关 1 化学与药理学 2 生理学 生物化学与药理学 3 分子生物学与药理学 3 20世纪药理学迅速发展随着自然科学技术和其他学科 尤其是单克隆等技术的发展 药理学发展成为一门综合学科 因而出现了许多分支 1 分子药理学 2 临床药理学 3 毒理学 4 遗传药理学 5 时间药理学 6 精神药理学 中药药理学 生殖药理学 心血管药理学等等 4 目前发展状况 四 新药的开发与研究1 新药 1 我国未生产的药品 2 改变药品剂型 给药途径 增加新的用途或新的复方制剂 2 新药研究过程 三个阶段 1 临床前研究1 药物化学方面2 药理方面药效学 药动学 毒理学 2 临床研究 五 关于学习药理学的几点意见1 理顺总论与各论之间的关系 1 例子作用 2 总论与各论关系2 掌握药物作用 应用 主要不良反应 禁忌证 以及与临床关系比较密切的体内过程 关于药物用量 用法作一般了解 3 药物作用 机制 应用 不良反应之间的关系 4 记住每类药物的代表药 比较同类药 5 加强与相关学科的联系6 时刻牢记药物作用的两重性 思考题1 什么是药物 药理学 药动学和药效学 2 药理学是研究A 药物对机体的作用B 机体对药物的作用C 药物在体内的过程D 药物的不良反应E 药物与机体的相互作用3 药效学是研究A 药物的临床疗效B 药物的作用机制C 影响药物作用因素D 药物的体内过程E 药物对机体的作用及作用机制4 药动学是研究A 药物的体内过程B 药物的作用机制C 药物的吸收和代谢D 药物的吸收和分布E 药物的吸收 分布和代谢 第二章药物效应动力学 pharmacodynamics 药理学教研室吴尚魁 教学目标1 掌握药物作用的两重性 药物有哪些不良反应 激动药和拮抗药的概念 2 熟悉药物作用的选择性及治疗指数 半数致死量的概念 3 了解药物作用和效应的关系 受体的调节及其意义 第一节药物作用的基本规律一 药物作用与药理效应1 药物作用 药物对机体的初始作用如NE作用于血管平滑肌细胞 受体2 药理效应 药物作用的结果 机体反应的表现 如NE引起血管收缩 血压上升 一般情况下对药物作用和效应并不严格区别 3 药物作用的基本类型 兴奋和抑制兴奋和抑制是机体各组织器官活动的基本形式 二者正常关系被破坏 人体就要发生疾病 4 药物作用的选择性 1 概念某些药物在适当剂量对一些组织器官作用强 对另一些组织器官作用弱或无作用 例如 可拉明 2 选择性是相对的 而不是绝对的 3 根据药物选择性可进行药物分类 4 指导临床合理用药 如 血压过高过低 心跳过速或过缓 体温过高过低 肌肉痉挛或麻痹 符合用药目的或能达到防治效果的作用称治疗作用 治疗作用又分为对因治疗对症治疗 急则治其标 缓则治其本 标本兼治 三 不良反应 不符合用药目的甚至给病人带来痛苦或危害的反应 1 副反应 副作用 如胃肠绞痛用阿托品止痛 同时阿托品又引起口干 口干则为副反应 1 概念 药物在治疗剂量时引起的与治疗目的无关的作用 一般都不严重 2 发生副反应的原因 是由于药物选择性低 作用范围广 当某一作用成为治疗作用时 其他作用就成了副作用 3 举例麻黄碱 所致短肢畸形 3 后遗效应 停药后血药浓度降至阈浓度以下残存的药理效应 4 停药反应 指突然停药后病情恶化的症状5 特异质反应遗传异常引起的反应 少数特异质病人对某些药物特别敏感 如先天性缺乏血浆胆碱酯酶病人用琥珀胆碱可发生异常反应 6 变态反应 第二节药物的量效关系和构效关系一 药物的量效关系药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系1 最小有效量 刚能引起效应的剂量2 治疗量3 极量 比治疗量大 但比最小中毒量小 4 中毒量 5 量反应药物效应可用具体数量或百分率表示如 心率 血压 血糖浓度 尿量 平滑肌收缩或松弛程度 6 质反应药物效应可用阳性或阴性 全或无 有效或无效的方式表示 如 死亡与生存睡眠与不睡眠惊厥与不惊厥等 7 半数致死量 LD50 概念 引起实验动物死亡一半的剂量意义 从LD50大小可了解药物毒性大小 LD50大 毒性 LD50小 则毒性 8 半数有效量 ED50 概念 引起实验动物一半起反应的剂量意义 从ED50大小可了解药物作用强弱 ED50大 作用 ED50小 则作用 9 效能与强度强度 效价 药物产生一定效应所需的剂量 其值越小 强度越大 效能 药物最大剂量引起的最大效应 2 安全范围治疗指数有缺点 没有考虑药物最大有效量时的毒性 故有人用1 致死量与99 有效量的比值或5 致死量与95 有效量之间的距离来衡量药物的安全性 二 药物的构效关系 第四节药物与受体一 受体的概念和特性1 受体位于细胞膜上或细胞内具有特异功能的蛋白质 能与相应的药物或递质发生特异性结合 引起特定效应 2 配体能与受体结合的物质 神经递质 激素 药物等 称为配体 3 受体的特性 1 特异性 高度选择性 某一特定的受体只能与特定的药物或递质相结合 产生特定的效应 2 可逆性 药物与受体结合是可逆的 3 饱和性受体数目有限 达到饱和发生最大效应 4 多样性和灵敏性 5 竞争性 二 药物与受体的相互作用1 受体药物反应动力学D RRDE KD大表示结合量少 成反比 因受体总量 RT R DR 代入上式得 KD是受体动力学中重要参数之一 其意义为 1 KD是平衡时的解离常数 2 50 受体与药物结合时KD D KD为引起最大效应一半时的药物浓度 3 KD表示D与R的亲和力 单位为摩尔 如果用KD值表示药物与受体亲和力则成反比 亲和力越大 结合受体多 KD值越小 同时这一浓度用摩尔为单位很不方便 如某药浓度为10 5mol L与50 受体结合 另一药物浓度为10 7mol L可与50 受体结合 后者与受体亲和力强 但KD值小 如果用KD负对数pD2表示就比较方便 pD2中的2指激动药浓度乘2倍才能达到最大效应 pD2是产生最大效应一半时药物浓度的负对数 pD2不必用摩尔单位 数值大小与亲和力成正比 亲和力指数 pD2越大 表示亲和力越大 如果某药的KD 10 7mmol LpD2 log1 KD log1 10 7 7 2 药物与受体结合引起效应的两个条件 1 亲和力 指药物与受体相结合的能力 2 内在活性 药物与受体结合后 产生效应的能力 内在活性是决定药物与受体结合后产生效应大小的能力 可用 表示 通常0 1 三 作用于受体的药物分类1 激动药 agonist 既有亲和力又有内在活性的药物 或能与受体结合并能激动受体的药物 1 完全激动药 具有较强亲和力和较强内在活性的药物 2 部分激动药 有较强亲和力 内在活性不强 3 部分激动药与激动药同时存在时的效应 小剂量时 与激动药发挥协同作用 大剂量时 可与激动药竞争受体 表现出拮抗作用 部分激动药具有激动药和拮抗药双重作用 2 拮抗药 antagonist 有较强亲和力而无内在活性的药物 虽能与受体结合 但不能激动受体 1 竞争性拮抗药能与激动药竞争同一受体 其效应取决于两药的浓度和亲和力 增加激动药浓度仍可达到最大效应 所以这种拮抗药称为竞争性拮抗药 所以当有不同浓度的竟争性拮抗药时 激动药的量效曲线逐渐平行右移 竞争性拮抗药的作用强度常用拮抗参数pA2表示 P为负对数 A为拮抗药浓度 pA2中的2是激动药浓度乘2倍才能达到原先效应 PA2是在实验中加入一定量的拮抗药 能使激动药浓度增加一倍而效应仍保留在原水平 这时激动药的摩尔浓度的负对数即为PA2 如 Ach0 1ml10 6mol L兔离体肠管收缩1cm加阿托品0 1ml10 9 2mol L再加Ach0 2ml10 6mol L兔离体肠管收缩1cmpA2 log109 2 9 2pA2值越大 表示拮抗药与受体亲和力越强 PA2的意义 PA2值越大 表示拮抗药与相应受体亲和力越大 对拮抗药的拮抗作用越大 PA2值是分析药物与受体作用的工具 如果两个激动药作用同一受体 则它们可被同一竞争性拮抗药拮抗 并且有相同的PA2 反之 同一阻断药对这两个激动药的PA2值不同 可推测这两个激动药作用于不同受体 这是研究受体分型的手段之一 2 非竞争性拮抗药 四 受体的几种学说1 占领学说 19世纪由clark提出要点 药理效应的强弱与药物占领受体的数目成正比 缺点 不能解释药物占领受体但不产生效应 实验证明 在发生最大效应时常有95 99 的受体未被占领 故有人提出储备受体的概念 未被占领的受体称为储备受体 2 速率学说 药物作用和单位时间内药物与受体结合速率及解离速率有关 3 变构学说 二态模型学说 认为受体有两种构象状态 即活化状态 R 和非活化状态R 两种状态均可与药物相结合 两种状态可以相互转化 1 激动剂 与活化状态R有亲和力 产生效应 2 拮抗剂 与静息状态R有亲和力 结合后不产生效应 3 激动剂和拮抗剂同时存在时 两药竞争受体 是否引起效应 取决于激动剂 活化状态复合物与拮抗剂 静息状态复合物的比例 五 受体类型1 G 蛋白偶联受体2 配体门控离子通道受体3 酪氨酸激酶受体4 细胞内受体 1 G 蛋白偶联受体这类受体是通过膜内侧的G蛋白传递信号 这些受体结构都为单一肽链形成7个 螺旋来回穿透细胞膜 2 配体门控离子通道受体这类受体信号转导主要通过开放离子通道实现 由单一肽链4次穿透细胞膜形成一个亚单位 一般由4 5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道 3 酪氨酸激酶受体三部分组成 即细胞外有与配体结合区 中段穿透细胞膜 胞内有酪氨酸激酶活性 配体与受体结合后 导致受体的酪氨酸激酶活性激活 引起效应 4 细胞内受体甾体激素受体存在于细胞浆内 能与相应的甾体激素结合 进入核内诱导或抑制特异性蛋白质的合成 发挥作用 六 细胞内信号传导 第一信使是指细胞外信使物质 如激素 神经递质等第二信使为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子 1 环磷腺苷 cAMP cAMP激活蛋白激酶A 使胞内许多蛋白质的氨基酸残基磷酸化而产生生物效应 引起多种生物效应 5 AMP D1 H2等受体 AC ATP cAMP PDE D2 M2 阿片等受体 茶碱 GS Gi 2 环磷鸟苷 cGMP GTP GC cGMP PDE 灭活 其作用与cAMP相反 心脏抑制 血管扩张 腺体分泌等 可激活蛋白激酶C PKC 而引起各种效应 3 肌醇磷脂 1 4 5三磷酸肌醇 1 H1 M1 M3等受体 及 G 蛋白 GP 4 5二磷酸肌醇磷脂 PIP2 磷脂酶C 二酰甘油 蛋白激酶C 蛋白磷酸化 效应 细胞内钙池释放钙 PLC DAG IP3 4 钙离子Ca2 已确认是一个细胞内信使 胞内钙可从细胞外流入 也可从胞内钙池释放 细胞内钙信号通过多种途径调节细胞反应 激活蛋白激酶C 与二酰甘油 DAG 有协同作用 使许多靶蛋白磷酸化而发挥效应 第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质 如生长因子 转化因子等 七 受体的调节1 受体脱敏长期应用一种激动药后 组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象 是药物产生耐受性的原因之一 2 受体增敏是与受体脱敏相反的一种现象 因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成 突然停药可致 反跳 现象 如普萘洛尔治疗高血压 3 若受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化 则分别称之为向下调节和向上调节 思考题1 药物作用的两重性 常见药物的不良反应有哪些并解释其概念 激动