心房颤动(房颤)发病机制

1 6 心房颤动 房颤 发病机制 2008 12 01 23 01 近十年对心房颤动 房颤 发病机制的研究主要集中在以下三个方面 1 对 三大经典机制的再认识 2 对房颤时心房结构重构 电重构 离子重构的认识 3 对房颤基因机制的认识 一 对经典机制的再认识一 对经典机制的再认识 在近代对房颤发生机制的研究中 先后提出了多种假设或学说 较为经典 的有 多发子波折返假说 主导折返环伴颤动样传导理论 局灶激动学说 图 1 图图 1 1 三种经典房颤机制假说模式图三种经典房颤机制假说模式图 左为多发子波折返假说 中为局灶激动学说 右为主导折返环伴颤动样传导理左为多发子波折返假说 中为局灶激动学说 右为主导折返环伴颤动样传导理 论论 虽然有不同的研究分别证实三种学说都有其合理性 但在最近的半个世纪 里 多发子波假说一直占据主导地位 局灶激动学说则长期未受到重视 1998 年 法国的 Haissaguerre 等 1 发现 心房及肺静脉内的异位兴奋灶发 放的快速冲动可以导致房颤的发生 而消融这些异位兴奋灶可以使房颤得到根 治 这个研究发现了肺静脉在房颤发生中的重要性 也使局灶激动学说重新受 到重视 2 近 10 年来 国内黄从新等通过大量的基础和临床研究 完整地论 证了局灶激动学说 即入心大静脉内有肌袖 肌袖内含有起搏细胞 后者可自 发产生电活动 这些电活动可以以很快的频率 可高达每分钟几百次 传入心 房并驱动心房的电活动 在某些特定情况下便形成房颤 3 11 但是针对心房异 位兴奋灶的点消融术和节段性肺静脉电隔离术 SPVI 只对阵发性房颤有一定 效果 对慢性房颤成功率低 故而 局灶激动学说不能完全解释房颤的发生机 制 2000 年 Pappone 等 12 报道了另一种基于肺静脉的术式 环肺静脉消融 CAPV 这种术式不在肺静脉内消融 而是在左心房内环绕肺静脉消融 比 肺静脉内消融有更高的成功率 尤其是对慢性房颤的成功率可以达到 70 左右 进一步的研究发现 加做左心房消融径线如左房顶部径线 左房峡部径线可以 提高 CAPV 的成功率 这些研究提示左房在房颤的发生和维持中起着重要作用 左心房的结构重构和电重构形成了房颤发生 发展的基质 在阵发性房颤阶段 局灶激动可能是房颤发生所必需的 局灶激动的快速电活动可以驱动左房形成 房颤 也可以在传到到肺静脉 左房交界部位时 由于该部位心肌心肌排列呈 现高度各向异性而产生折返母环 由该母环发出的激动波向心房其他部位传导 由于心房基质的作用 碎裂为多个子波 形成颤动样传导 随着心房重构的进 2 6 展 基质使房颤不依赖于异位兴奋灶而自我维持 Nademanee 等 13 于 2004 年报道了一种全新的消融术式 复杂碎裂电位消 融 该术式不再偏重左心房 也不以肺静脉为中心 而是寻找颤动波产生的部 位 即复杂碎裂电位区域 从标测的结果看 复杂碎裂电位在左 右心房均有 大量分布 14 主要集中在房间隔 肺静脉周围 左心房顶部 二尖瓣环左后间 隔区 界嵴和冠状窦口等部位 这些部位是易于发生折返的区域 可以说 碎 裂电位消融实际上消除了心房折返波产生的基础 是对多发子波学说的一个肯 定 二 对房颤时心房结构重构 电重构 离子重构的认识二 对房颤时心房结构重构 电重构 离子重构的认识 1 1 心房结构重构 心房结构重构 心房结构重构是指心房组织结构的病理改变 心房肌细胞超微结构的改变 和心肌间质纤维化 胶原纤维重分布可能导致局部心肌电活动传导异常 使激 动传导减慢 路径曲折 从而促进房颤的发生和维持 导致房颤的心房结构重 构包括两方面的内容 即心肌细胞的变化和心肌间质的变化 1997 年 Ausma 等 15 16 报道了孤立性长期持续性房颤山羊的心房肌细胞结 构改变 光镜和电镜的主要改变有 1 肌细胞的收缩成分逐渐丢失 从核周 边区向肌细胞的周边发展 因而常见到肌小节的残余部分 尤其是 Z 带部分 2 在肌小节的收缩成分丢失区糖原积聚 3 在肌溶区有排列不规则的膜系 统 可能是已经发生改变的内质网 4 线粒体变长而小 在切面上可见长轴走 向的线粒体脊 尤如炸面饼圈样的结构 5 核异染色质均匀分布在核浆中 1997 年 Frustaci 等发现房颤患者心房肌细胞退行性变 包括内质网的局部聚 集 线粒体堆积 闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维 这种结构变 化也被称为反分化 dedifferentiation 其细胞结构与慢性冬眠心肌的细胞结 构改变很相似 此外部分细胞核还呈现出凋亡的征象 17 2000 年 Goette 等发现除了心房肌细胞改变外 房颤患者的心房间质也有 明显的变化 心房活检结果显示孤立性房颤患者有明显间质纤维增生 伴有器 质性心脏病的房颤患者心房增大 并且间质纤维化 18 2002 年 Kostin 黄从 新等报道间质纤维化可导致电传导不均一 有助于局部传导阻滞或折返 还可 造成心房肌细胞间联接如缝隙连接蛋白分布的改变 也将影响心肌细胞间信号 的传导 19 20 2 2 心房电重构 心房电重构 1995 年 Wijfells 等 21 发现持续数周的房颤能够引起心房电生理特性的改 变 继发性的电生理改变又有利于房颤的维持 形成一种恶性循环状态 即房颤 导致房颤 Atrial fibrillation begets atrial fibrillation 并提出房颤 的电重构 electrical remodling 机制 电重构的主要表现是心房肌有效不 应期 effective refractory period ERP 缩短 ERP 不均一性和 ERP 频率适 应不良 1996 年 Goette 等 22 建立犬的房颤动物模型研究发现 快速心房起搏可 诱发心房 ERP 的缩短 并随起搏时间的延长呈进行性缩短 同年 Daoud 等 23 采用快速心房起搏的方法在 20 例无器质性心脏病的患者进行诱发房颤的试验 诱发房颤后也观察到心房 ERP 缩短 1998 年 Farch 等 24 发现快速心房起搏导致整个心房 ERP 缩短 心房不同 部位 ERP 缩短程度不一 心房 ERP 的不均一性增加 分析显示 ERP 的不均一性 是房颤易于诱发和维持的独立因素 同年 Pandozi 等 25 测量了人类房颤的心 3 6 房多个部位 ERP 发现右心侧壁的 ERP 缩短较顶部 间隔部明显 说明心房各部 位发生电重构的程度不一 导致 ERP 不均一性的形成 3 3 心房离子通道重构及其分子机制 心房离子通道重构及其分子机制 离子通道重构是心房电重构的基础 包括各种离子通道电流密度的变化及 通道动力学变化 近十年来 在这方面已经做了大量研究 房颤时主要离子通 道的变化已经基本清楚 主要表现如下 INa fast sodium inward current 电流密度无显著变化 但失活减慢 ICa L L type calcium current 电流密 度持续减小 失活后恢复减慢 Ito transient outward potassium current 电流密度减小 激活和失活均减慢 失活后恢复也减慢 IK delayed rectifying potassium current 电流密度减小 IK1 inward rectifying potassium current 电流密度增大 IK ATP ATP sensitive potassium current 电流密度增大 26 30 导致离子通道重构的因素是多方面的 心房肌肥大或纤维化 通道基因表达 基因突变等都是重要原因 从分子生物 学的角度进行探讨 主要是相应通道的 mRNA 及蛋白质的表达下调或增强 图 2 图图 2 2 心房颤动电重构机制简图心房颤动电重构机制简图 三 房颤基因机制的研究三 房颤基因机制的研究 尽管大多数房颤都继发于其他疾病 如高血压 心功能不全 心脏瓣膜病 甲状腺机能亢进等 但仍有很少一部分房颤没有心脏异常和其它疾病 被称 为孤立性房颤 long AF 31 部分孤立性房颤呈家族聚集性 提示房颤可能存 在分子遗传学基础 1997 年 Brugada R 等 32 报道了对三个西班牙房颤家系的研究结果 这三 个家系都为常染色体显性遗传 他们将家系成员分为发病和未发病两组 用 300 个多态二核苷酸重复标记物做全基因组扫描 然后做基因组连锁分析 最终将 基因位点确定在 10q22 q24 但未能找到突变的基因 到 2004 年 Brugada R 33 研究的房颤家系增加到 6 个 共 132 名成员 50 名房颤患者 对这些家族 性房颤基因的研究仍在进行之中 4 6 2003 年 Ellinor PT 等 34 报道了对一个 264 人的房颤大家系的研究结果 提取 DNA 后用微卫星多态性做基因型分析 最终将基因位点确定在 6q14 q16 的范围 也未能找到突变的基因 2003 年 我国学者陈义汉等 35 通过对山东省一个四代家系的研究 将房颤 基因定位于 11p15 5 并首次报道了致家族性房颤的基因突变 KCNQ1 基因错义 突变 并导致 Iks KCNQ1 KCNE1 和 KCNQ1 KCNE3 钾通道孔道区氨基酸改变 S140G 后者使通道功能增强 2004 年 Oberti C 等 36 报道了对一个呈常染色体隐性遗传的家族性房颤大 家系的研究 该家系的独特之处在于 其房颤在胎儿期即发生 且多与新生儿 猝死有关 他们用基因组连锁分析法将该房颤基因定位于 5p13 可能为 arAF1 基因 并发现房颤与 P 波增宽存在遗传学联系 近十年来 对房颤发病机制的研究取得了长足进展 虽然还没有最终定论 但目前基本上认同下列观点 1 从微观上看 房颤归根结底是一种离子通道疾 病 可以是某一种通道病变导致 如某些家族性房颤 也可能是多种通道共 同变化的结果 如某些器质性疾病导致的房颤 2 房颤的机制包括驱动和维 持两个方面 不能简单地讨论异位兴奋灶和基质孰轻孰重 在不同的阶段 两 者的作用不同 参考文献参考文献 1 Haissaguerre M Jais P Shah DC et al Spontaneous Initiation of Atrial Fibrillation by Ectopic Beats Originating in the Pulmonary Veins N Eng J Med 1998 339 659 666 2 吴钢 黄从新 江洪 局灶性房颤的研究进展 中华心律失常学杂志 2001 5 157 160 3 王晞 黄从新 江洪等 兔肺静脉心肌袖组织学特性研究 中华心律失常学杂志 2003 7 4 241 243 4 谢双伦 黄从新 江洪 等 兔上下腔静脉中的心肌细胞组织结构研究 中华 心律失常学杂志 2003 7 234 236 5 王晞 黄从新 王腾 等 兔肺静脉肌袖心肌细胞动作电位和钾 钙离流特性 的研究 中华心血管病杂志 2002 30 232 234 6 王晞 黄从新 王腾 等 肺静脉心肌细胞短暂外向钾电流特性研究 中国 心脏起搏与心电生理杂志 2002 16 116 118 7 谢双伦 黄从新 江洪 等 兔上腔静脉肌袖细胞动作电位及 L 型钙电流 中 国心脏起搏与心电生理杂志 2005 19 388 390 8 曹丽娅 黄从新 项静 等 CaV1 2 和 ERGmRNA 在犬左上腔静脉肌袖和左房的 表达 中国心脏起搏与心电生理杂志 2006 20 352 354 9 Liu J Huang CX Bao MW et al Ectopic activity induced by atrial pressure in rabbit pulmonary vein in vitro Chin Med J 2005 118 1210 1213 10 Liu J Huang CX Jiang Hong et al Characteristics of hyperpolarization activated inward current in rabbit pulmonary muscle sleeve cells Chin Med J 2005 118 23 2014 2019 11 江洪 黄从新 唐其柱 肺静脉异常电活引起持续性心房颤动的电生理特点和 消融治疗 中华心血管病杂志 2004 32 211 213 12 Pappone C Rosanio S Oreto G et al Circumferential ablation of 5 6 pulmonary vein ostia A new anatomic approach for curing atrial fibrillation Circulation 2000 102 2619 2628 13 Nademanee K McKenzie J Kosar E et al A new approach for catheter ablation of atrial fibrillation mapping of the electrophysiologic substrate J Am Coll Cardiol 2004 43 2044 2053 14 Oral H Chugh A Good E et al Radiofrequency catheter ablation of chronic atrial fibrillation guided by complex electrograms Circulation 2007 115 2606 2612 15 Ausma J Wijffels M Thone F et al Structural changes of atrial myocardium due to sustained atrial fibrillation in the goat Circulation 1997 96 3157 3163 16 Ausma J Wijffels M van Eys G et al Dedifferentiation of atrial cardiomyocytes as a result of chronic atrial fibrillation Am J Pathol 1997 151 985 997 17 Frustaci A Chimenti C Bellocci F et al Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrllation Circulation 1997 9 337 351 18 Goette A Staack T Rocken C et al Increased expression of extracellular signal regulated kinase and angiotensin2converting enzyme in human atria during atrial fibrillation J Am Coll Cardiol 2000 35 1669 1677 19 Kostin S Klein G Szalay Z et al Structural correlate of atrial fibrillation in human patients Cardio Res 2002 54 361 379 20 伍伟锋 黄从新 等 心房颤动患者心房组织连接蛋白 40 和连接蛋白 43 基因 转录表达的研究 中华心血管病杂志 2002 30 221 224 21 Wijfells MCEF kirchhof CJ Dorland R et al Atrial fibrillation begets atrial fibrillation A study in awake chronically umented goats Circulation 1995 92 1954 1961 22 Goette A Honeycutt C Langberg JJ Electrical remodeling in atrial fibrillation Time course and mechanisms Circulation 1996 94 2968 2976 23 Daoud EG Bogun F Goyal R et al Effect of atrial fibrillation on atrial refractoriness in human Circulation 1996 94 1600 1606 24 Farch S Villemarie C Nattel S Importance of refratoriness heterogeneity in the enhanced vulnerability to atrial fibrillation incluction cause by tachycardia induced atrial electrialc remodeling Circulation 1998 98 2202 2209 25 Pandozi C Bianconic L Villani M et al Electrophysiological characteristics of the human atria after cardioversion of persistent atrial fibrillation Circulation 1998 98 2860 2865 26 Nattel S Li D Ionic remodeling in the heart pathophysiological significance and new therapeutic opportunities for atrial fibrillation Circ Res 2000 87 440 447 6 6 27 Bril A Recent advances in arrhythmia therapy treatment and prevention of atrial fibrillation Current Opinion in Pharmacology 2002 2 154 159 28 Schotten U Ausma J Stellbrink C et al Cellular mechanisms of depressed atrial contractility in patients with chronic atrial fibrillation Circulation 2001 103 691 698 29 吴钢 黄从新 黄峥嵘 等 心房颤动演变过程中人心房肌细胞短暂外向 钾电流重构的研究 中华心律失常学杂志 2005 9 188 190 30 Wu G Huang CX Tang YH et al Changes of IK ATP current density and allosteric modulation during chronic atrial fibrillation Ch