第三十七章抗恶性肿瘤药ppt课件.ppt

治疗恶性肿瘤的药物襄阳职业技术学院药学研究室 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高 危害性较大的一种常见病 虽然它的病因 发病原理尚未完全清楚 但采用手术 放射 药物 免疫疗法 它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用 一抗恶性肿瘤药的分类 根据药物化学结构和来源根据抗肿瘤作用的生化机制根据药物作用的周期或时相特异性 二 抗肿瘤药的药理作用机制 一 细胞增殖周期的基本概念细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期 根据细胞生长繁殖的特点 肿瘤细胞可分为二类细胞群 1 增殖细胞群不断按指数分裂增殖生长比率 growthfraction GF 增殖cell群 全部肿瘤cell增长迅速的肿瘤 其生长比率 GF 较大 对药物敏感 增长缓慢的肿瘤 其生长比率 GF 较少 对药物不敏感 2 非增殖细胞群指的是静止期细胞 无增殖力细胞 已分化细胞 和死亡细胞等三部分 静止 G0 期细胞 指暂不增殖的后备细胞 它是肿瘤复发的根源 对药物不敏感 二 增殖周期中的细胞分期在增殖周期细胞群生长繁殖的过程中 可以发生一系列的生物化学和生物学的变化 根据这一变化又可将此期细胞分成为四期 1 DNA合成前期 G1期 这一期为合成DNA的准备时期 2 DNA合成期 S期 DNA复制的时期3 DNA合成后期 G2期 为有丝分裂作准备4 丝状分裂期 M期 细胞一分为二 三 抗肿瘤药物的按细胞周期来分类 1周期非特异性药物对增殖周期各期 甚至对G0期都有作用 这类药物多能与细胞现成的DNA结合 阻碍其功能 其量效曲线呈指数性 其中氮芥 丝裂霉素选择性低 斜度很接近 其它烷化剂 抗菌选择性高 斜度相差较大 这类药物因选择特异性不强 故为周期非特异性药物 1 烷化剂 氮芥 环磷酰 噻替派等 2 抗生素 丝裂霉素 放射菌素D 博来霉素 2周期特异性药物能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物 这期细胞的量效曲线特点是 呈渐进线型 1 作用于S期的药物 羟基脲 阿糖胞苷 甲氨喋呤 巯基嘌呤 溶癌呤等 2 作用于M期的药物 长春新碱 长春碱 秋水仙碱 四 抗肿瘤作用的生化机制及分类1干扰核酸 DNA RNA 生物合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制药 抗叶酸制剂 如甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制药 抗嘧啶药 如氟尿嘧啶等 嘌呤核苷酸互变抑制药 抗嘌呤药 如巯嘌呤等 抑制核苷酸还原酶的药 如羟基脲 抑制DNA多聚酶的药 如阿糖胞苷 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA RNA rRNA mRNA 核蛋白体 蛋白质 酶 微管 柔红霉素 依托泊苷抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成 放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成 长春碱类抑制微管聚合 6 巯嘌呤 6 硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变 甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成 阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能 三尖杉酯碱抑制蛋白质合成 L 门冬酰胺酶使门冬酰胺脱氨抑制蛋白质合成 5 氟尿嘧啶 抑制dTMP合成 博来霉素 损伤DNA 阻碍修复 烷化剂 顺铂 丝裂霉素 与DNA交叉联结 嘌呤合成 嘧啶合成 2破坏DNA结构和功能的药物烷化剂 氮芥 环磷酰胺 塞替派 丝裂霉素C 博来霉素 顺铂 喜树碱3干扰转录过程和阻止RNA的合成药物多种抗癌抗生素 如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素 阿霉素等 4影响蛋白质合成的药物 影响纺锤丝的形成和功能 微管蛋白活性抑制剂 长春碱类 鬼臼毒素 紫杉醇 干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱 影响氨基酸供应的药物如L 门冬酰胺酶5影响激素平衡抑制肿瘤的药物肾上腺皮质激素 雄激素 雌激素 三 耐药性机制1 天然耐药性2 获得性耐药 多药耐药 肿瘤细胞有固定的突变率 每次突变都可导致耐药性瘤珠的出现耐药生化机制 1 肿瘤细胞内活性物质减少2 受体或靶酶改变3 利用替代代谢途径4 肿瘤细胞DNA修复增加 四 不良反应1 骨髓抑制 是最常见的严重的不良反应 其中无明显抑制作用的有长春新碱 博莱霉素 2 胃肠道反应 恶心 厌食等3 抑制免疫功能4 皮肤粘膜损伤 脱发5 肝 肾损伤6 其他 环磷酰胺致出血性膀胱炎 膀胱癌和白血病 阿霉素引起心肌炎 口恶呕腹白血脱肝神出血药物腔细减小减损经性膀炎心吐泻胞少板少发害毒胱炎环磷酰胺 噻替哌 马利兰 甲氨喋呤 巯基嘌呤 氟尿嘧啶 阿糖胞苷 羟基脲 放线菌素 博来霉素 丝裂霉素 长春碱 长春新碱 喜树碱 各种药物的不良反应 急急慢淋乳卵宫膀消肝肺鳞绒巴腺巢颈胱道淋粒粒瘤癌癌癌癌癌癌癌癌癌环磷酰胺 噻替哌 马利兰 甲氨喋呤 巯基嘌呤 阿糖胞苷 羟基脲 放线菌素 博来霉素 丝裂霉素 长春碱 长春新碱 喜树碱 氟尿嘧啶 五 各种药物主要用途 六 联合应用抗肿瘤药物的原则1 根据细胞增殖动力学规律2 考虑抗肿瘤药物的作用机制3 考虑药物的毒性泼尼松 长春新碱 博来霉素的骨髓抑制作用少4 考虑抗瘤谱胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶 噻替派 环磷酰胺 丝裂霉素等 鳞癌可用博来霉素 甲氨蝶呤等 肉瘤可用环磷酰胺 顺铂 阿霉素5 给药方法采用机体能耐受的最大剂量 THANKS 常用的抗肿瘤药物一 干扰核酸生物合成的药物1 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 又名氨甲蝶呤 amethopterin 抗叶酸药作用特点1 与二氢叶酸还原酶结合 使5 10 甲撑四氢叶酸不足 dTMP合成受阻2 儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌不良反应1 骨髓抑制2 口腔及肠道粘膜损害大剂量后用救援剂 甲酰四氢叶酸 5 氟尿嘧啶 5 fluorouracil 5 FU 抗嘧啶药作用特点 1 抑制脱氧胸苷酸合成酶 阻止dUMP甲基化为dTMP 抑制DNA的合成2 转化为5 氟尿嘧啶核苷 5 FUR 掺入RNA中干扰蛋白质合成3 多种肿瘤 消化道癌症和乳腺癌疗效好不良反应1 胃肠道反应2 骨髓抑制 脱发 共济失调等 6 巯嘌呤 6 mercaptopurine 6 MP 作用特点 1 在体内转化为硫代肌苷酸 阻止IMP转变为腺苷酸和鸟苷酸 干扰嘌呤代谢2 与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量3 儿童急性淋巴性白血病 起效慢 作维持药用 大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效不良反应1 胃肠道反应2 骨髓抑制 3 少数病人可出现黄疸和肝功能障碍 羟基脲 hydroxycarbamide hydroxyurea HU 作用特点 1 抑制核苷酸还原酶 阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸 从而抑制DNA的合成2 可使瘤细胞集中于G1期 作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性 3 慢性粒细胞白血病和黑色素瘤不良反应1 骨髓抑制2 胃肠道反应 阿糖胞苷 cytarabine AraC 作用特点 1 在体内转化为二或三磷酸胞苷 抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成 也可掺入DNA中干扰其复制2 急性粒细胞或单核细胞白血病不良反应1 骨髓抑制2 胃肠道反应 二 破坏DNA结构和功能的药物 一 烷化剂 alkylatingagents 具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基 巯基 羟基和磷酸基等起作用 使DNA链断裂在复制时 使碱基配对错码 造成DNA结构和功能的损害 环磷酰胺 cyclophosphamide endoxan cytoxan CTX 作用特点1 在体内生成醛磷酰胺 分解出有强效的磷酰胺氮芥 与DNA发生烷化2 恶性淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病 儿童神经母细胞瘤不良反应1 骨髓抑制2 胃肠道反应 噻替派 TSPA 与细胞内DNA的碱基结合选择性较高 抗瘤谱较广乳腺癌 卵巢癌 膀胱癌 肝癌白消安 busulfan 又名马利兰 磺酸酯类在体内解离后起烷化作用慢性粒细胞白血病 二 破坏DNA的铂类配合物 顺铂与卡铂与DNA上的碱基鸟嘌呤 腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结有肾毒性 呕吐 恶心的发生率较高 还能致听力减退及神经症状 三 抗生素类博来霉素 争光霉素 bleomycin BLM 作用特点在A T配对处与DNA结合 引起DNA断裂作用于G2及M期肺及鳞癌分布较多鳞状上皮癌 头颈 口腔 食管等 不良反应1 肺纤维化 与剂量有关2 过敏性休克样反应 丝裂霉素C mitomycinC MMC 具有烷化作用抗瘤谱广 慢性粒细胞白血病 恶性淋巴瘤不良反应1 骨髓抑制2 胃肠道反应 四 DNA拓扑异构酶抑制剂喜树碱类干扰DNA拓扑异构酶I作用与S期 延缓G2向M期的转变 三 嵌入DNA干扰转录RNA的药物放线菌素D dactinomycin DACT更生霉素 嵌入DNA链中相邻的G C碱基对之间 与DNA结合成复合体 阻碍RNA多聚酶功能 阻止mRNA合成柔红霉素 daunorubicin DNR 阿霉素 doxorubicin adriamycin ADM 普卡霉素 plicamycin 光辉霉素 mithramycin 四 干扰蛋白质合成的药物1 长春碱类长春碱 vinblastin VLB 及长春新碱 vincristin VCR 与纺锤丝微管蛋白结合 影响微管装配和纺锤丝形成作用于M期急性白血病 何杰金病及绒毛膜上皮癌 2 鬼臼毒素类鬼臼毒素微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成依托泊苷 鬼臼乙叉甙 足草乙甙 etoposid vepesid VP16 替尼泊苷干扰DNA拓朴异构酶 阻止DNA复制3 紫杉醇促进微管蛋白聚合抑制其解聚 三尖杉酯碱 harringtonine 抑制蛋白质合成的起步阶段 使核蛋白体分解 释出新生肽链周期非特异性药物L 门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺 使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应 生长受抑胃肠道反应及精神症状 激素类肾上腺皮质激素抑制淋巴组织 使淋巴细胞溶解急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好常用有泼尼松 泼尼松龙 氟美松等雌激素抑制下丘脑及垂体 减低促间质细胞激素的分泌 从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮 减少肾上腺皮质分泌雄激素前列腺瘤治疗 雄激素晚期乳癌 有骨转移者效佳他莫西芬 tamoxifen 拮抗雌激素治疗晚期乳癌 抗菌药物的合理应用 抗菌药的应用原则 1 根据致病菌和药物的特点选用抗菌药每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证 此外 还应根据病人全身情况 肝 肾功能 感染部位 药物代谢动力学特点 细菌产生耐药性的可能性 不良反应和价格等方面因素综合考虑 2 药物的预防性应用对此均应严格掌握适应证 仅用于经临床实践证明确有效的少数情况 3 抗菌药的联合应用优点 发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效 延迟或减少耐药菌的出现 对混合感染或不能作细菌学诊断的病例 联合用药可扩大抗菌范围 联合用药可减少个别药剂量 从而减少毒副反应 联合用药的指征 病因未明的严重感染 单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染 如肠穿孔后腹膜炎 感染性心内膜炎 败血症 细菌感染的脑膜炎和骨髓炎 长期用药细菌有可能产生耐药者 如结核 慢性尿路感染等 用以减少药物毒性反应 如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌 前者用量可减少 从而减少毒性反应 临床感染一般用二药联用即可 常不必要三药联用或四药联用 抗菌药物依其作用性质可分为四大类 类为繁殖期杀菌 如青霉素类 头孢菌素类等 类为静止期杀菌 如氨基甙类 多粘菌素等 它们对静止期 繁殖期细菌均有杀灭作用 类为速效抑菌 如四环素类 氯霉素类与大环内酯类 类为慢效抑菌剂 如磺胺类等 联合用药可获得协同 拮抗 相加 无关或相加 四种效果 4 防止药物的不合理应用 1 病毒感染 2 病因或发热原因不明 3 局部应用杆菌肽 磺胺米隆和磺胺嘧啶银 4 剂量 5 常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物 5 其他因素与抗菌药的应用 1 肾功能减退肾功能减退时 避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物 如两性霉素B 万古霉素及氨基苷类等 2 肝功能减退避免或慎用氯霉素 林可霉素 红霉素 利福平 四环素类等 3 新生儿禁用氯霉素和磺