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万古霉素 制药11226 1 定义 简介 结构 万古霉是由一种链霉菌产生的 结构复杂的糖肽类抗生素 专一地抑制肽聚糖的生物合成 分子 C66H75Cl2N9O24分子量 1449 27 万古霉素属于万古霉素类抗生素 结构如图 万古霉素的药力较强 在其他抗生素对病菌无效时会被使用 主要用于葡萄球菌 包括耐青霉素和耐新青霉素株 难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染 如心内膜炎 败血症 伪膜性肠炎等 也就是所谓的最后一线药物 近年来由于抗生素过于滥用 因此已出现了可抵抗万古霉素的细菌 如万古霉素抗药性肠球菌 VRE 造成传染病防治的隐忧 盐酸万古霉素 2 万古霉素通过抑制细菌的生长和繁殖来杀死细菌 这种药物通过干扰细菌细胞壁结构中的一种关键组分来干扰细胞壁的合成 抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成 用途 3 首先是耐药菌感染的治疗 另外也用在难辨梭菌酿成的抗生素耐药性的伪膜性肠炎的治疗 万古霉素还可以用于治疗结肠炎和肠道炎症 万古霉素还经常用于安装心脏导管 静脉导管等装置时的预防感染 万古霉素可以单独用药 也可以联合用药 万古霉素主要用在四个方面的感染治疗 4 通过抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的合成而使细菌无法生存 这种机制以及革兰氏阴性菌的生理特征意味着 万古霉素对于革兰氏阴性菌几乎无效 非淋菌性的奈瑟菌属细菌 特别的是 万古霉素阻止N 乙酰胞壁酰基 NAM 和n 乙酰葡糖酰基 NAG 参与肽聚糖骨架的形成 而肽聚糖骨架是革兰氏阳性菌细胞壁的主要成分 万古霉素中大量的亲水基团可以形成氢键 与NAM 肽和NAG 肽中D 丙氨酰丙氨酸末端的部分相互作用 通常这是一种有5个作用点的反应 这样万古霉素分子就被氢键 捆绑 在了D 丙氨酰丙氨酸上 阻止了NAM 肽与NAG 肽参与肽聚糖骨架的形成 万古霉素存在阻转异构现象 由于氯酪氨酸残基旋转特性的限制 万古霉素有两种典型的旋转异构体 此种构象异构的药物具有更好的热力学稳定性 以及更高的药效 作用机制 5 万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗生素不敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重的致命性感染 但是 万古霉素不应该被用于治疗对甲氧西林 甲氧苯青霉素 敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染 因为其疗效较萘夫西 乙氧萘 胺 青霉素 类青霉素弱 由于越来越多耐万古霉素的肠球菌菌群的出现 美国疾病控制中心所属的控制院内感染顾问委员会对临床万古霉素的应用提出了一些指导方针 根据这个指导方针 仅在如下情况下谨慎的使用万古霉素 适应症 6 7 万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进行生物合成 七个基团通过氨基酸相互连接 非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排列顺序 在万古霉素的基团通过氨基酸组装之前 氨基酸首先要经过修饰 L 酪氨酸被修饰为 羟基 氯 酪氨酸和4 羟苯基甘氨酸残基 另一方面 醋酸根被用来合成3 5 二羟苯甘氨酸的苯环 生物合成 8 非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作用 通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长肽链 每个基团一般包括腺苷酰化结构域 A 肽载体蛋白结构域 PCP 以及肽键形成结构域 C 在A结构域 特殊的氨基酸通过形成氨酰腺苷酶复合体的方式被激活 并与一个4 磷酸泛酰巯基乙胺辅助因子通过硫酯化的方式结合 这个复合物随后被AMP运送至PCP PCP利用结合的4 磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的前体 图片1显示了生物合成万古霉素所必需的基团 在万古霉素的生物合成中 还存在有其他修饰结构域如差向异构结构域 E 用来将某些氨基酸进行立体异构 硫酯酶结构域 TE 用来催化环化反应以及通过断裂硫酯键从而去除某些不需要的分子 9 三级发酵 周期140h 25 发酵液 酸化 板框过滤滤液 树脂吸附 洗脱洗脱液 活性炭脱色脱色液 纳滤浓缩浓缩液 层析解析液 树脂脱色 脱盐精制液 无菌