地巴唑合成实验

1 3 实验十八 地巴唑 Dibazole 的合成 一 目的要求 1 熟悉合成杂环药物的方法 2 掌握脱水反应原理及操作技术 二 实验原理 地巴唑为降压药 对血管平滑肌有直接松弛作用 使血压略有下降 可用 于轻度的高血压和脑血管痉挛等 地巴唑化学名为 苄基苯并咪唑盐酸盐 化 学结构式为 HCl NH N CH2 地巴唑为白色结晶性粉末 无臭 mp 182 186 几乎不溶于氯仿和苯 略溶于热水或乙醇 合成路线如下 CH2COOH NH2 NH2 HCl HCl NH N CH2 HCl NH2 NH2 HCl NH2 NH2 三 实验方法 一 成盐 将浓盐酸 11 2 mL 稀释至 17 4 mL 取其半量加入 50 mL 烧杯中 盖上表面 皿 于石棉网上加热至近沸 一次加入邻苯二胺用玻璃棒搅拌 使固体溶解 然后加入余下的盐酸和活性碳 1 g 搅匀 趁热抽滤 滤液冷却后 析出结晶 抽滤 结晶用少量乙醇洗三次 抽干 干燥 得白色或粉红色针状结晶 即为 邻苯二胺单盐酸盐 测熔点 计算收率 二 环合 2 3 在装有搅拌器 温度计和蒸馏装置的 60 mL 三颈瓶中 加入苯乙酸适量 苯乙酸与邻苯二胺单盐酸盐的克分子比为 1 06 1 沙浴加热 使内温达 99 100 待苯乙酸熔化后 在搅拌下加入邻苯二胺单盐酸盐 将上一步产品 全部投料 升温至 150 开始脱水 然后慢慢升温 于 160 240 反应 3 h 大 部分时间控制在 200 左右 反应结束后 使反应液冷却到 150 以下 趁热 慢慢向反应液中加入 4 倍量的沸水 按邻苯二胺单盐酸盐计算 搅拌溶解 加 活性碳脱色 趁热抽滤 将滤液立即转移到烧杯中 搅拌 冷却 结晶 防止 结成大块 抽滤 结晶用少量水洗三次 得地巴唑盐基粗品 三 盐基的精制 取约为地巴唑盐基湿粗品 5 5 倍量的水 加入烧杯中 加热煮沸 投入地巴 唑盐基粗品 加热溶解后 用 10 氢氧化钠调节到 pH 9 冷却 抽滤 结晶 用少量蒸馏水洗至中性 抽干 即得地巴唑盐基精品 四 成盐 将地巴唑盐基湿品用 1 5 倍量蒸馏水调成糊状 加热 抽滤 结晶用盐酸调 节 pH 4 5 使完全溶解 加活性碳脱色 趁热抽滤 使滤液冷却 析出结晶 用蒸馏水洗三次 得地巴唑盐粗品 五 盐的精制 将地巴唑盐粗品用二倍量蒸馏水加热溶解 加活性碳脱色 趁热抽滤 滤 液冷却 析出结晶 抽滤 用蒸馏水洗三次 抽干 干燥 测熔点 计算收率 六 结构确证 1 红外吸收光谱法 标准物 TLC 对照法 2 核磁共振光谱法 注释 1 用盐酸溶解邻苯二胺时 温度不宜过高 约 80 90 即可 否则所生成 的邻苯二胺单盐酸盐颜色变深 由于邻苯二胺单盐在水中溶解度较大 故所用 仪器应尽量干燥 邻苯二胺单盐酸盐制好后 应先在空气中吹去大部分容媒 然后再于红外灯下干燥 否则 产品长时间在红外灯下照射 易被氧化成浅红 色 2 在环合反应过程中 气味较大 可将出气口导至水槽 温度上升速度视 蒸出水的速度而定 开始由 160 逐渐升至 200 较长时间维持在 200 左右 3 3 最后半小时升至 240 但不得超过 240 否则邻苯二胺被破坏 产生黑色树 脂状物 产率明显下降 在加入沸水前 反应液须冷却到 150 以下 以防反 应瓶破裂 3 在精制地巴唑盐基时 结晶用少量蒸馏水洗至中性的目的是洗去未反应 的苯乙酸 思考题 1 在邻苯二胺单盐酸盐制备中 取半量盐酸加热近沸 此时为什么温度不 宜过高