IL-2 炎症反应.ppt

IL 2inthedevelopmentandcontrolofinflammatorydisease IL 2inthedevelopmentandcontrolofinflammatorydisease IL 2及炎症反应的相关概念 IL 2在炎症反应中的促进作用 IL 2在炎症反应中的抑制作用 生物和临床意义 一 IL 2及炎症反应的相关概念 Inflammationisacompleximmuneresponsetoanarrayofcytokines chemokines andsignalingpathways 致炎因子作用于机体后 一方面引发组织细胞的损坏 使局部组织细胞显现变性 坏死 另一方面 诱导机体抗病机能增加 以益于清除致炎因子 使受损组织得到修复 从而使机体的内环境以及内环境和外环境之间达到新的均衡 炎症反应 IL 2 一 IL 2的基本概念 白细胞介素 Interleukin IL 简称白介素 指一组由多种细胞产生的 主要介导白细胞或其他细胞间相互作用 发挥免疫调节功能的细胞因子 来源 主要由CD4 和CD8 T细胞产生作用方式 主要以自分泌和旁分泌的方式发挥作用主要功能 促进T细胞 NK细胞增殖并产生细胞因子 促进B细胞增殖并产生抗体 激活单核巨噬细胞增强其杀瘤活性 参与免疫应答重要的细胞因子 并参与炎症反应 抗肿瘤效应和移植排斥反应 受体主要分布于活化的T B细胞及NK细胞表面 TheIL 2Rconsistsofthreemembrane boundsubunits CD25 CD122 andcommon c CD132 chains 促进效应细胞Th1和Th2的生成抑制T细胞向Th17效应T细胞的分化促进外围Treg的发生和维护 二 IL 2在炎症反应中的双重作用 1 theJanuskinase JAK 两面神激酶 2 signaltransducerandactivatoroftranscriptionpathway STAT 信号转导及转录激活因子 3 mitogen activatedproteinkinase MAPK 有丝分裂原活化蛋白激酶 4 phosphoinositide3 kinasesignaling 三 IL 2的作用途径 JAK STAT途径 二 IL 2在炎症反应中的促进作用 IL 2inthegenerationofeffectorandmemoryTcells Fig 1 IL 2 dependentand independentphasesoftheT cellresponse Th1Thp细胞受抗原刺激后分化为Th0细胞 在IL 2存在的条件下 Th0细胞分化成Th1细胞 IFN 促进Th1细胞的发育 通常Th1细胞不是直接作用于靶细胞 而是通过细胞接触和分泌细胞因子激活巨噬细胞 Th1细胞主要通过产生促炎性细胞因子动员单核细胞进入感染部位 局部聚集 并活化单核 巨噬细胞 三 IL 2在炎症反应中的抑制作用 系统的炎性疾病归因于IL 2 IL 2R的缺失 IL 2可以直接通过STAT5信号抑制Th17分化 IL 2能抑制Th17生长但可以同时在体内或体外促进细胞的分化 IL 2或CD25的缺失导致炎性自身免疫病而不是免疫缺陷病 是因为IL 2在活化诱导的细胞死亡中是必须的 主要缺陷IL 2 CD25的老鼠被认为是因为Treg 调节T细胞 缺失导致自体耐忍性 体内平衡故障 促使不受控制的激活和CD4 T细胞增殖 IL 17主要由Th17细胞产生一类重要的促炎细胞因子 可诱导人表皮细胞 内皮细胞和成纤维细胞分泌IL 6 IL 8 GM CSF 促进人成纤维细胞表达粘附分子ICAM 1 募集中性粒细胞 促进血管形成家族成员包括多种亚型 其中IL 17A作用最强在自身免疫性疾病及炎症反应中发挥重要作用 一 IL 2抑制Th17的分化 系统的炎性疾病归因于IL 2 IL 2R的缺失 IL 2可以直接通过STAT5信号抑制Th17分化 IL 2能抑制TH17生长但可以同时在体内或体外促进细胞的分化 IL 2或CD25的缺失导致炎性自身免疫病而不是免疫缺陷病 是因为IL 2在活化诱导的细胞死亡中是必须的 主要缺陷IL 2 CD25的老鼠被认为是因为Treg 调节T细胞 缺失导致自体耐忍性 体内平衡故障 促使不受控制的激活和CD4 T细胞增殖 当活化T细胞与外来抗原反应后 机体也存在着清除机制杀伤这些细胞 以免大量活化的T细胞在外周堆积 影响免疫系统的功能的稳定和平衡 二 IL 2增强AICD的作用 在TCR的诱导下 T细胞一方面被活化 另一方面被诱导表达Fas和FasL 当Fas系统功能发生障碍时 活化的T细胞就会堆积在体内 引起自身免疫性疾病 系统的炎性疾病归因于IL 2 IL 2R的缺失 IL 2可以直接通过STAT5信号抑制TH17分化 IL 2能抑制TH17生长但可以同时在体内或体外促进细胞的分化 IL 2或CD25的缺失导致炎性自身免疫病而不是免疫缺陷病 是因为IL 2在活化诱导的细胞死亡中是必须的 主要缺陷IL 2 CD25的老鼠被认为是因为Treg 调节T细胞 缺失导致自体耐忍性 体内平衡故障 促使不受控制的激活和CD4 T细胞增殖 Treg初始CD4 T细胞经特异性抗原刺激后活化还可分化为具有免疫应答负调节作用的调节性T细胞 Treg CD4 CD25 Treg是目前唯一被证实具有明确表型特征的抑制性T细胞 调节性T细胞最重要的分子标记是一种转录因子Foxp3 在所有调节性T细胞中均可发现有多量表现 IL 2不需要调节胸腺中的T细胞转录因子Foxp3 但可能改变Foxp3在外周Treg3水平 通过Foxp3启动子上STAT5序列 对于Treg的产生 Foxp3是必须的 三 IL 2促进Treg的增殖 B细胞和T细胞的激活和细胞因子信号 IL 7 IL 7R IFN IL 17 在炎症和自身免疫疾病的发展中都很重要 这些信号是正常的维持内环境的稳定 而在缺乏IL 2的小白鼠身上促进自身免疫和炎症 主要是因为缺乏Tregs 降低了激活的阈值 三 IL 2促进Treg的增殖 四 IL 2的生物和临床意义 大剂量的使用IL 2是目前用来增强病毒感染免疫缺陷病人的免疫力 并用于治疗各种癌症 例如 转移的肾炎 阻滞IL 2R在减少自身免疫和移植排斥中显示了效果 IL 2的生物和临床意义 总结 一 IL 2及炎症反应的相关概念二 IL 2在炎症反应中的促进作用它是T细胞增殖和Th1 Th2效应T细胞分化的强有力的诱导物 IL 2还提供了T细胞长久的竞争优势 从而使记忆细胞在最佳状态下存