真菌感染的预防与治疗.ppt

一 真菌感染的预防与开始治疗时机 病例1 赵 女 63岁 因重症急性胰腺炎3天于1999 2 13从外院转入一度好转 渡过急性期2月27日 发热 血象高 黄疸 舒谱深 3月2日 寒战 高热 急性肾功能衰竭 感染性休克 加用 泰能 稳可信 3月3日 大扶康 0 4 3月4日 死亡3月5日 血 胆汁培养报告 热带念珠菌 诊断 系统性真菌感染感染性休克胆道感染多脏器功能衰竭重症急性胰腺炎 教训 对真菌感染认识不足开始经验治疗太迟延迟经验治疗原因是肾功能障碍 南京军区总医院普通外科研究所SICU 1997 1 1到2000 12 30期间收治急性胰腺炎208例 死亡12例死亡病例中6例伴有真菌感染 4例死因与真菌感染直接相关 等到确诊时 病人往往失去治疗的机会对于有真菌感染高危因素的ICU病人 均应考虑预防用药对于可疑真菌感染的病人 应尽早开始经验治疗 启示 EpidemiologyofsepsisintheUSMartinetal NEJM 2003 348 1546 1554 0 225 000 150 000 75 000 25 000 5 000 1 000 15 000 79 81 83 85 89 87 91 93 95 97 99 2001 No ofCasesofsepsis NumbersofCasesofsepsisintheUnitedStates AccordingtotheCausativeOrganism 1979 2000 革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌 真菌 现代真菌感染防治策略 预防性治疗 所有高危患者 经验性治疗 抢先治疗 确诊治疗 真菌感染的预防 Prophylaxis 预防治疗的目的是将那些难以诊断 治疗代价高昂 治疗疗效很差的深部真菌感染的数量减少到最低程度 TransplantInfectiousDisease2000 2 72 79 预防治疗 经肠道给予抗真菌药物 我们已有8年经验 疗效肯定 安全 代价低廉伊曲康唑口服液氟康唑片剂Burkiewicz认为氟康唑口服给药优于静脉给药 AnnPharmacother2001 35 9 白念热带念近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉 各种药物的抗真菌谱比较 真菌AMBFCZITZVCZPCZRCZCFMFAF 近年ICU真菌感染的特点 发病率增高念珠菌血症 白色念珠菌为主呈下降趋势非白念 近平滑念珠菌 光滑念珠菌和热带念珠菌 克柔念珠菌上升 占总数41 隐球菌 曲菌的比例上升 死亡率增加 在同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染 产生对氟康唑 二性霉素B的耐药菌株 并有增加的趋势 ICU念珠菌组成 非ICU念珠菌组成 马晓春 中国医大 伊曲康唑预防用药的研究 557 281 276 伊曲康唑 两性霉素B口服 5 9 曲霉病 2 3 114 132 经验性抗真菌 41 48 18 23 所有原因死亡 6 8 Harrassouetal AntimicrobAgChemother 44 20001887 伊曲康唑预防用药的研究 140 71 67 伊曲康唑 氟康唑 3 8 曲霉菌病 4 12 22 34 经验性抗真菌 31 51 32 28 所有原因死亡 45 42 Winstonetal AnnInternMed2003 138705 192 86 106 伊曲康唑 卡泊芬净 1 2 曲霉菌病 1 2 29 40 抗真菌经验性治疗 34 37 7 7 所有原因死亡 8 6 Mattiuzzietal AntimicrobAgChemother2006 50p143 伊曲康唑预防用药的研究 至少需要200mg d生物有效利用剂量伊曲康唑才可以显著降低侵袭性真菌感染侵袭性念珠菌和曲霉菌感染真菌感染相关死亡率 伊曲康唑预防用药 400mg d口服液or200mg dIV 病人存活率 确诊后治疗 经验性早期治疗 经验性早期治疗临床效果 XIIISHAMCongress March1994 Australia 33 83 可疑临床表现 广谱抗生素治疗无效的发热排除耐药细菌感染无明显诱因的病情恶化咳粘液胶状痰或血丝痰 口腔假膜或溃疡 腹泻褐色果酱样大便有不明原因的意识改变与胰腺病变不相关的出血 如胆道 消化道瘘出血不明原因的视力改变 可疑临床表现加有 无真菌定植依据 开始经验性治疗 二 在同一病人可能发生两种真菌感染或细菌真菌混合感染 病例2 吴 男 44岁 SAP伴ARDS5天 1999年7月24日由外院转入 血 导管尖 胰周坏死组织 痰 尿和胆汁培养示 热带念珠菌 诊断系统性真菌感染感染性休克 ARDS ARF重症急性胰腺炎胰周感染 腹腔大出血 大扶康0 4 日7天大扶康0 6 日7天5氟胞嘧啶5g 日VD两性霉素 脂质体250mg 日7后患者体温开始下降20天血培养仍阳性两性霉素 脂质体300mg 日加大扶康0 4 日停普通抗生素16天入院第66天死于感染性休克最后血培养 大肠埃希菌 抗真菌治疗 培养及药敏试验 热带念珠菌 对大扶康S两性霉素 S伊曲康唑S5氟胞嘧啶S 启示 危重病人可能存在真菌与普通细菌混合感染同一病人可能发生两种或两种以上的真菌感染 三 剂量和疗程 入院前情况 2004 9 4工作中被重物砸伤腰背部急诊行剖腹探查手术 腹腔出血腹膜后可见一巨大血肿回盲部肠系膜撕裂 肠管颜色发黑行病变肠管切除 肠吻合术 诊断 入院诊断多发伤ARDS肠外疝腹膜后血肿 小肠系膜破裂出血 骨盆骨折小肠部分切除术后 并发症腹膜后感染 腹腔脓肿多发性肠瘘真菌感染感染性休克急性肾功能衰竭门静脉血栓形成肝脏多发梗塞肝功能衰竭 抗真菌治疗 9 18血白色念珠菌9 20脓液 指尖 白色念珠菌9 19 10 3血培养多次白色粘珠菌10 24各种培养未见真菌感染 9 18 9 30大扶康0 2静滴3 日大扶康0 1空肠入2 日9 26 9 27斯皮仁诺0 2静滴2 日9 28 10 26斯皮仁诺0 2静滴1 日10 26 大扶康0 4 日维持 体温变化 加用大扶康 加用斯皮仁诺 血常规的变化 WBC 加用斯皮仁诺 加用大扶康 200mgBid连续2天 200mg 天5 12天 IV 口服液400mg 天连续14天 伊曲康唑的推荐序贯治疗方案 困惑 对于疗程结束 尚未达到治疗目的 延长疗程还是换药 抗真菌药物的常规推荐剂量是否适合危重病人 对危及生命的真菌感染 剂量的选择应该有什么样的尺度 氟康唑的推荐用法 首剂 0 4 d静滴 维持量0 2 d当前ICU的实际用法 常规的治疗剂量 0 4 0 8 d 甚至1 0 1 2 d 伊曲康唑AMBL AMB伏立康唑卡泊芬净 念株菌血症 粒细胞减少成人 首选AmB0 7 1 0mg kg divLFAmB3 6mg kg div卡泊芬净替代 氟康唑6 12mg kg dIVorpo时间 最后血培养阴性后 并症状体征消失后14天 GuidelinesforTreatmentofCandidiasistheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica ClinicalInfectiousDiseases2004 38 161 89 深部曲霉菌病 一旦怀疑深部曲霉菌就要立即开始治疗 而不需要有确定的证据 BIII 迅速进展的病例 必须进行静脉内治疗 BIII 最大的治疗经验是AmB给到最大的耐受量 1 1 5mg kg d BIII PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillusClinicalInfectiousDiseases2000 30 696 709 抗真菌感染 肾脏保护 四 抗真菌治疗与肾功能不全 临床医生常常陷入两难境地 病例 某某 男 68岁 因急性胰腺炎在外院消化科治疗2月后因真菌感染 感染性休克 急性肾衰ARDS进入ICU 热带念珠菌 L AMB200mg 日 MV CRRT 血管活性药物03 04 15转入院 肠内营养 经空肠大扶康0 4 日 脱机 无尿间歇血透 03 05 11 转入肾科 间断血透03 05 28出院 门诊间断血透 03 06小便恢复 BUN Cr下降 03 10停止血透 轻度氮质血症 门诊随访 启发 器官功能支持水平发展到今天 肾脏单器官的衰竭 不再是导致病人死亡重要原因 真菌感染的病人出现急性肾功能衰竭机会增多而且通常是脓毒症相关急性肾功能衰竭Sepsis relatedAcuteRenalFailure SR ARF 抗真菌药物都有不同程度的肾毒性 SR ARF的临床特点 发病率高病死率高在ICU内占ARF的50 在MODS病人中 20 40 有SR ARF病死率超过60 存在其他器官的功能不全 肾功能的变化 BunCr 加用大扶康 加用斯皮仁诺 尿量的变化 加用大扶康 加用斯皮仁诺 姓名 吴 性别 男年龄 49岁入院日期 2003年7月12日出院日期 2003年11月16日 诊断 1 重症急性胰腺炎2 急性呼吸窘迫综合症3 系统性真菌感染4 急性肾功能障碍5 胰周坏死积液伴感染6 急性肝功能障碍7 胃瘘横结肠瘘 病例5 03 6 24发病 当天外院急诊行胰周坏死组织清除 胃 空肠造口 腹腔引流术 术后患者一直处于发热 呼吸困难 机械通气 7 12转入我院更换原乳胶引流管为双套管引流7 24 在全麻下行手术行胰周坏死组织清除 腹腔冲洗引流术 8 9患者感染性休克 血培养 热带念珠菌生长 肝功能 肾功能障碍 大扶康0 6 日 但效果不佳 持续高热 血培养持续阳性8 15更换两性霉素B脂质体250mg 日 全身情况改善肾功能 肝功能好转8 28大扶康0 6 日 深部曲霉菌病 最大的治疗经验是AmB给到最大的耐受量 如 1 1 5mg kg d 尽管肌酐轻度增高 仍需要继续治疗 BIII 肾功能不全或AmB治疗后出现肾毒性者 可考虑给予脂质体AmB AII PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillusClinicalInfectiousDiseases2000 30 696 709 肾脏保护 抗真菌感染 启发 SR ARF是MODS的一部分 感染的控制有利于器官功能恢复 包括肾功能 五 肾衰与CRRT时抗真菌药物剂量的调整 判断肾功能损害程度 患者的尿量血清肌酐 尿素氮内生肌酐清除率肾功能损伤多以肌酐清除率表示Cockcroft Gault公式 CCr 140 年龄 BW kg 72 SCr mg dl 女性 CCrX0 85 CLcr 140 年龄 体重 血肌酐浓度 umol L 0 81血肌酐浓度1mg dl 88 4 uLmol L正常人肌酐清除率男性约为120ml min 女性约为105ml min 药物剂量调整 药物及其代谢产物非经肾脏途径排泄 无需调整剂量药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄 则需要调整剂量 确定维持剂量 维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量 维持剂量 平均血药浓度 药物的清除率维持剂量调整 根据Ccr粗略估计根据血清肌酐根据肾小球滤过率和肾脏排泄率根据半衰期根据教科书 文献 厂商推荐 根据肾衰程度粗略估计用药量 MaderzoEG提出DREM doseinginrenopathybyeasy to usemultipliers 的简易算式Lancet 1992 340 9 767 药物调整剂量 CLcr CLcr 正常值以100计 正常剂量或调整给药间隔时间为100 CLcr 病人 通常间隔时间 确定维持剂量 每次剂量不变 改变给药间期适用于治疗窗较宽的药物适用于半衰期较短的药物给药间期不变 改变每次剂量适用于治疗窗较窄的药物适用于半衰期较长的药物同时改变给药间隔和每次剂量 病例 患者某某 年龄60岁 体重50kg 血肌酐浓度为200 mol L 如正常推荐万古霉素滴注剂量为2 0克 日问该肾功能受损患者宜如何调整剂量 CLcr ml min 140 60 50 200 0 81 25ml min万古霉素日剂量为2g 则按式调整为0 5g 日或给药间隔时间延长4倍 48小时给药1g 头孢吡肟 与血浆蛋白结合率低 16 20 85 经肾脏排泄CLcr 50ml min 不必调整CLcr 50ml min 如下调整 首剂不变30 50ml min 间隔时间24hr10 30ml min 剂量减半 间隔时间24hr 10ml min 正常剂量的1 4 间隔时间24hr 持续肾脏替代疗法 CRRT 病人抗真菌药物剂量的调整 许多急性肾衰的重症病人都伴有严重感染 需要 1种的抗生素治疗接受CRRT治疗的病人药物清除率变异极大与接受间歇性血液透析治疗的病人相比 接受CRRT的病人抗生素使用剂量的相关资料极少 持续肾脏替代疗法与抗真菌治疗 ICU中最常用的CRRT方法 持续静脉 静脉血液滤过 CVVH 持续静脉 静脉血液透析 CVVHD 持续静脉 静脉血液透析滤过 CVVHDF 通过对流清除溶质 通过弥散梯度清除溶质药物清除依赖透析液和血液的流速 通过对流和弥散梯度清除溶质在超滤期间需要替代补充大量丧失的液体 在重症病人中因为多种因素的综合作用 使药物的药代动力学变得十分复杂这些因素包括 药物因素病人因素CRRT机械因素 CRRT对药代动力学的影响因素 CRRT时对药代动力学的影响因素 一 药物因素 抗生素的组织渗透与结合力 抗生素的蛋白结合力 常见几种抗真菌药物分子量和血浆蛋白结合率 药物分子量半衰期血浆蛋白结合率氟康唑306 2830h11 5 伊曲康