药理学29组胺受体阻断药

组胺受体阻断药,组胺一、组胺及组胺受体激动药组胺（histamine，his）广泛存在于生物体内，哺乳动物以心肌、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、皮肤、胃肠道和肺脏含量为多；它也可能作为组胺能神经元的递质，存在于中枢神经系统。,组胺是体内非常重要的自体活性物质(autacoids)。参与生理功能调节、病理过程（炎症和变态反应等）。【作用与机制】位于靶细胞膜上组胺受体有H1、H2、和H3三种亚型。组胺激活H1受体，通过IP3、DAG（二酰甘油）介导产生支气管及胃肠道平滑肌兴奋，毛细血管通透性增加和部分血管扩张作用。2-甲基组胺是特异的H1受体激动剂。,组胺激活H2受体，由cAMP介导产生胃酸分泌、部分血管扩张和心脏的正性频率作用，甲双咪胍是特异的H2受体激动剂。中枢及外周神经末梢存在有H3受体，参与组胺合成与释放的负反馈调节。在大脑，H1、H2受体主要分布于突触后膜，H3受体主要分布于突触前膜。,组胺的药理作用主要有：血管扩张： 组胺激动血管平滑肌细胞H1、H2受体，使小动脉、小静脉扩张，外周阻力降低，回心血量减少，引起血压下降。激动Hl受体可使毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，引起局部水肿和全身血液浓缩。 2血管以外平滑肌收缩：组胺激动血管以外平滑肌细胞H1受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难，支气管哮喘者对此尤为敏感。,3促进腺体分泌 ：组胺激动胃壁细胞H2受体，激活腺苷酸环化酶，细胞内cAMP水平增加，使壁细胞顶端的囊泡膜上H+，K+-ATP酶激活，泵出H+，具有强大的刺激胃酸分泌作用。,【临床应用】1.主要用于鉴别真假胃酸缺乏症：晨空腹，皮下注射组胺0.25 0.5mg，若仍无胃酸分泌，即为真性胃酸缺乏症，见于胃癌病人和恶性贫血。2.可作为麻风病的辅助诊断：麻风病人由于皮肤神经受损，“三重反应”常不完全。“三重反应”：小剂量皮内注射组胺，可出现“三重反应”：毛细血管扩张出现红斑，毛细血管通透性增加，在红斑上形成丘疹；最后，通过轴索反射致小动脉扩张，丘疹周围形成红晕。,【不良反应与注意事项】有颜面潮红、头痛、体位性低血压。溃疡病、胃肠出血及支气管哮喘者禁用。倍他司汀（betahistine，抗眩啶）组胺H1受体激动剂，能导致血管扩张，但不增加毛细血管通透性。可促进脑干和迷路的血液循环，纠正内耳血管痉挛，减轻膜迷路积水。尚有抗血小板聚集及血栓形成作用。,【临床应用】1）内耳眩晕病，能消除眩晕、耳鸣、恶心及头痛等症状，近期治愈率较高；2）慢性缺血性脑血管病；3）多种原因引起的头痛。【不良反应】偶有恶心、头晕、心悸、胃部不适等，溃疡病患者慎用。对原有哮喘者、嗜铬细胞瘤患者应避免使用。,二、抗组胺药（antihistamines）又称组胺拮抗药（histamine anta-gonists），能竞争性地拮抗组胺作用。 根据药物对组胺受体的选择性不同，抗组胺药分为H1、H2和H3受体阻断药三类。 H1和H2受体阻断药广泛用于临床，H3受体阻断药目前仅作为工具药使用。,(一) H1受体阻断药 H1受体阻断药大多乙基胺结构，该结构是其与组胺竞争结合受体的必需结构。常用的药物有：（1）乙醇胺类：苯海拉明（2）吩噻嗪类：异丙嗪(非那更）（3）乙二胺类:曲吡那敏（4）烷基胺类：氯苯那敏(扑尔敏）（5）哌嗪类：布克力嗪（6）哌啶类：阿司咪唑(息士敏） (7)其他类：阿伐斯汀,【药理作用和临床应用】H1受体阻断药的作用和 应用基本相似，但有第一代和第二代之分。哌啶类等第二代H1受体阻断药基本无中枢镇静作用，且某些药物作用较持久。常用H1受体阻断药的作用和应用特点如表20-1。,药 物 持续(h) 镇静催眠 防晕止吐 主要应用乙醇胺类苯海拉明 4-6 + + 皮肤黏膜过敏、晕动病 茶苯海明 4-6 + + 晕动病 吩噻嗪类异丙嗪 6-12 + + 皮肤黏膜过敏、晕动病 乙二胺类曲吡那敏 4-6 + 皮肤黏膜过敏 烷基胺类氯苯那敏 4-6 + 皮肤黏膜过敏 哌嗪类布可立嗪 16-18 + + 防晕止吐 美可洛嗪 12-24 + + 防晕止吐 哌啶类赛庚啶 3 + 过敏 偏头痛（抗5-HT） 苯茚胺 6-8 -(兴奋) - 皮肤黏膜过敏 阿司咪唑 10（d） - - 皮肤黏膜过敏 ,【药理作用与机制】 1抗H1受体作用 可完全对抗组胺引起的支气管、胃肠道平滑肌的收缩作用。2中枢抑制作用 此类药物多数可通过血脑屏障，有不同程度的中枢抑制作用，表现有镇静、嗜睡。苯海拉明和异丙嗪抑制作用最强，氯苯吡胺作用最弱，阿司咪唑不易透过血脑屏障，故无中枢抑制作用，苯茚胺则有中枢兴奋作用；,3其他作用 多数具有抗胆碱作用，产生较弱的阿托品样作用；还有较弱的局麻作用和对心脏的奎尼丁样作用。,【临床应用】1变态反应性疾病 为首选用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等，疗效较好；常选用镇静作用弱的第二代药物。对昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿亦有良效。对血清病、药疹和接触性皮炎也有一定疗效。 2晕动症及呕吐 用于晕动病、放射病等引起的呕吐，常用茶苯海明和异丙嗪； 3镇静催眠 异丙嗪、苯海拉明可短期用于治疗失眠，尤其是因变态反应性疾病引起的失眠。,(二) H2受体阻断药 临床常用的H2受体阻断药主要有西咪替丁 (cimetidine，甲氰咪胍)、雷尼替丁(ranitidine、法莫替丁(famotidine)等。它们选择性地阻断H2受体，而不影响H1受体。主要用于治疗消化道溃疡。西咪替丁【药理作用与机制】 1抑制胃酸分泌 。 2心血管系统 西咪替丁能拮抗组胺对,离体心脏有正肌和正频作用；可部分拮抗组胺的扩管降压作用。在抑制胃酸分泌的剂量下，它几乎不影响心血管系统功能。3免疫调节作用 组胺诱生的抑制因子(histamine-induced suppresser factor，HSF)是组胺产生免疫抑制作用的主要原因。 西咪替丁阻断T细胞H2受体，减少HSF的产生，从而逆转组胺的免疫抑制作用。表现为：促进有丝分裂原引起的人淋巴细胞增殖；增强皮肤迟发型变态反应和移植,物抗宿主反应 (GVHR)。 促进淋巴因子如白细胞介素2(IL-2)、干扰素和巨噬细胞移动抑制因子 (MIF)的产生；促进抗原引起的B细胞增殖，增加抗体的产生，等。【临床应用】用于治疗胃和十二指肠溃疡，能减轻疼痛，促迸愈合。对于胃肠道出血，特别是胃肠粘膜糜烂引起的出血。也可治疗胃酸分泌过多症(卓-艾综合征)和食道炎。还可用于各种原因引起免疫功能低下