成人急性淋巴细胞白血病的规范化治疗.ppt

成人急性淋巴细胞白血病的规范化诊治 急性淋巴细胞白血病 ALL 完全缓解率 CR 升高 达到80 90 几乎与儿童急淋的缓解率相似 但仅某些亚型疗效好 如胸腺皮质T ALL 成熟B ALL与70 80 的儿童ALL能够治愈相比 成人ALL的长期无病生存率 DFS 仍相当低 仅为30 40 目前成人ALL治疗的主要难点在于如何延长DFS 诊断 WHO分类 MICM方法 骨髓中和 或外周血中原 幼淋巴细胞 20 就能诊断为ALL 提议取消L1 L2和L3的形态学分类 ALL的诊断 ALL的诊断 ALL的诊断 免疫表型 B ALL 免疫表型 T ALL 免疫表型 15 50 的成人 5 35 的儿童ALL细胞同时表达髓系分子标志 最常见的同时表达的髓系分子标志是 CD13和CD33髓系分子标志的表达与FAB分型或核型无关 伴髓系抗原表达的ALL My ALL 急性混合型白血病 WHO2008标准 髓系髓过氧化物酶 流式 免疫组化或细胞化学 或单核细胞分化 至少具备以下两条 NSE CD11c CD14 CD64 溶菌酶 T细胞系胞浆CD3 CyCD3 流式或免疫组化 或膜CD3 混合型急性白血病中少见 B细胞系 需要多种抗原 1 CD19强表达 另外 CD79a CyCD22 CD10至少一种强阳性 或 2 CD19弱表达 CD79a CyCD22 CD10至少两种强阳性 免疫表型 细胞遗传学异常和分子标志 细胞遗传学异常和分子标志 RT PCR技术检测ALL中染色体异常标志 这一百分率代表在前体B细胞ALL和T细胞ALL中的频率 在婴儿ALL t 4 11 的发生频率为50 11q23异常的频率为70 细胞遗传学异常和分子标志 RT PCR技术检测ALL中染色体异常标志 这一百分率代表在前体B细胞ALL和T细胞ALL中的频率 预后因素 公认的预后不良的因素 年龄大于55岁发病时白细胞计数明显升高 30 x109 L B细胞系 100 x109 L T细胞系 对治疗反应延迟特异的染色体异常某些免疫表型MRD持续阳性 预后因素 病例相关因素 预后因素 治疗相关因素 预后因素 疾病相关因素 预后因素 其他特征 治疗 诱导缓解 巩固强化治疗 维持治疗 庇护所治疗 CNSProphylaxis 目的 尽快恢复正常造血 目的 巩固疗效 清除MRD 目的 维持治疗反应 延长DFS 成人ALL治疗的一般原则 整体治疗策略 根据危险度分层治疗 靶向治疗 诱导缓解治疗 诱导缓解治疗自发缓解VCR Pred VP 诱导 CR36 67 VCR DNR Pred VDP 诱导 CR70 85 VCR DNR L Asp Pred VDLP 缓解期延长VCR DNR CTX Pred VDCP L ASP VDCLP Hyper CVAD 任何对诱导治疗方案的修改均应以 1 降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存 2 尽量减少诱导治疗的毒性为目的 诱导缓解治疗 地塞米松 DX 已经替代了强的松 更强的抗白血病活性 脑脊液 CSF 中更高的药物水平 蒽环类药物的剂量和应用时间在ALL的诱导缓解治疗中起了重要作用 DNR30 60mg m2 d d1 3IDA6 8mg m2 dd1 3诱导治疗中L ASP的获益和毒性 诱导治疗中L ASP的获益 门冬酰胺酶毒性处理 NCCN2012 2013针对毒性反应门冬酰胺酶的用药调整的推荐 门冬酰胺酶毒性处理 门冬酰胺酶毒性处理 诱导缓解治疗小结 地塞米松 DXM 已经替代了强的松增强抗白血病作用 诱导治疗中加上L ASP明显使所有患者的长期生存获益 使3年和5年的DFS和OS均明显提高 尤其是对于疗效差的T ALL和老年ALL 对于CD20 ALL 加上CD20单抗 美罗华 可改善患者的长期生存 强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响 但为了降低化疗相关死亡的发生率 尽可能不增加化疗的强度 加上环磷酰胺 CTX 阿糖胞苷 Ara C 和其他药物难以证实CR率是否会有进一步的提高 但对于T ALL 伴髓系表达ALL或双表达型AL可加用Ara C和CTX VCR DNR DXM L ASP VDLD CTX Ara C方案 巩固治疗 方案不一 主要包括 1 根据儿童ALL的改良的巩固治疗方案2 Hyper CVAD与MTX Ara C的循环巩固治疗方案3 造血干细胞移植目前的治疗策略倾向于分层治疗 根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案 缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效 尤其是HR组患者 最常用的方案是包括6 8个疗程的治疗 其中2 4个疗程为含大剂量MTX Ara C L ASP的方案 1 2个疗程再诱导方案 Ara C1 3g m2 4 12个剂量 MTX1 1 5g m2 可以用到3g m2 T ALL2 5 5g m2 高危 VD C LP CAM HD MTX L CaM HD MTX L VILD HD MTX 6 MP COAD HD MTX L CAM 进入维持治疗 低危 VD C LP CaM HD MTX L CaM HD MTX L VILD HD MTX 6 MP COAD 进入维持治疗 BassanR JClinOncol 2011 29 5 532 缓解后的巩固治疗方案 巩固治疗方案 Hyper CVAD 强力的巩固化疗方案大剂量CVAD CTX300mg m22 3hq12hd1 3EPI70 80mg m2 2hd4VCR2mgd4 11DXM30 40mg dd1 4 11 14L asp10000IUd4 6 8 10 12 14 16大剂量MTX和Ara C MTX2 3g m2持续24hd1Ara C1 1 5g m2 3hq12hd4 5 6 共4 6个剂量 KantarjianHMetal JClinOncol 2000 18 547 561 Hyper CVAD与传统VAD方案的比较 Fig1 CRdurationwithhyper CVADversusVADtherapy Fig2 Survivalwithhyper CVADversusVADtherapy KantarjianHMetal JClinOncol 2000 18 547 561 巩固治疗 GIMEMAALL0288 AnninoLetal Blood 2002 99 863 871 免疫分型及分层治疗 成人ALL免疫分型 T细胞 20 25 前B细胞 70 75 成熟B细胞 5 成熟B ALL Burkitt型 成熟B ALL FAB L3 成人B ALL 男性为主 1 3患者 50岁传统方案CR30 40 参照儿童B ALL治疗CR率70 80 DFS近50 儿童B ALL Burkitt淋巴瘤治疗成功HD Ara C HD MTX VP16 CTX或IFO CR90 DFS80 成熟B ALL 采用强烈短期脉冲式治疗策略 如果复发 成熟B ALL几乎都在第一年内复发 因此不需要维持 预后因素 高WBC计数 LDH 500 髓外或CNS受累 对减积治疗反应差 高危细胞遗传学 老年 较强不良预后因素 与其他成人ALL亚型不同 成熟B ALL 治疗前诱导阶段 Pred CTX预治疗 避免肿瘤溶解综合症 高强度化疗方案 Hyper CVAD MA方案 CODOX M IVAC方案 德国BFM 90 95方案和法国LMB 89方案 以及EPOCH R方案极大地改善了患者的疗效和预后 联合利妥昔单抗治疗可进一步改善成年BL的预后 移植时机 1 接受上述强化疗未能CR者2 获CR者DFS近50 不主张在CR1进行SCT 初诊时预后分层 非Ph ALL 标危组 SR 年龄 35岁初诊WBC数 30 109 L B系 或 100 109 L T系 皮质T LBL ALL超二倍体核型 51 65 或单纯del 9p 获得CR 4周 一项最近研究 30岁以下患者3年DFS可达69 CALGB 年轻皮质T ALL患者预后更佳 预计3年存活率可达100 T ALL 不考虑年龄或WBC T ALL预后较好 几个研究提示3年DFS 50 T ALL 预后改善 主要与方案中加入门冬酶治疗有关 部分和诱导缓解方案中加入CTX和Ara C有关 初诊时预后分层 前B和T ALL 标危组 SR 造血干细胞移植 SCT 的疗效并不优于缓解后强化治疗目前的研究任务 新的药物应用于诱导缓解和巩固治疗以改善其长期生存 初诊时预后分层 非Ph ALL 标危组 SR 治疗ALL的新药或靶向药物 初诊时预后分层 非Ph ALL 高危组 SR 年龄 35岁 初诊WBC 30 109 L B系 或 100 109 L T系 免疫分型为pro B ALL 早前T 前T 和髓质T LBL ALL 亚二倍体核型 44 复杂核型 5个不正常的核型 MLL重排 t 1 19 E2A PBX1融合基因阳性 CR时间超过4周 高危组 年轻高危患者 若有合适供体CR1期进行allo SCT 白血病负荷尽可能低或MRD转阴的疗效更好 2 天津血液病研究所auto SCT长生存率达50 3 法国LA87方案 高危成人ALL缓解治疗后allo SCT优于Auto SCT或化疗 随访中位97个月 allo SCTOS44 化疗11 p 0 009 Ph1 ALL 占成人ALL25 缓解率Ph1 和 患者相同 但尚无标准联合化疗显示良好DFS 确诊为Ph ALL后 即服用TKI抑制剂 伊马替尼400 600mg d或达沙替尼400mgbid 持续应用至整体治疗结束 CR1期有合适供体进行Allo SCT BCR ABL阴性或者白血病负荷低者疗效好 SCT后TKI抑制剂维持治疗2年 若无合适供者 BCR ABL阴性可进行auto SCT 造血重建后给予TKI抑制剂及化疗交替维持治疗共2年 初诊时预后分层 非Ph ALL 中危组 SR 标准 年龄 WBC数和免疫表型特征属于标危组 而遗传学异常既不属于标危也不属于高危组的患者 患者特点 主要由前B ALL患者组成 年龄常 60岁 DFS异质性 有独特但不明确生物学特征 SCT对中危组患者整体无益 对中危中某些亚型对强烈治疗有益 我们的任务 据疾病生物学发现新的预后因素更准确发现相对高危患者于CR1期进行allo SCT 维持治疗 MMVD方案维持治疗 每4周1疗程 持续2 3年 MTX20mg m2d1 8 156 MP50mg m2qnd1 14VCR1 4mg m2 最大2mg d21DXM6mg m2 dd21 28延长维持治疗时间超过3年或维持治疗剂量增加 并无任何明显的优势 省略维持治疗与DFS率降低有关 成熟B ALL病例不需要维持治疗 因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好 并且缓解超过1年后很少有复发的 CNS白血病及预防 在ALL诊断时很少有中枢神经系统的侵犯 10 但如果不予CNS的预防治疗 50 75 的病例在1年时发生CNS的病变 CNS白血病的诊断 在CSF中有超过5个白细胞 L 并且在CSF细胞分类中发现原始淋巴细胞 CNS白血病的预防 CNS的预防明显地减少了CNS的病变 CNS的预防包括 1 鞘内化疗 MTX Ara C DX 2 大剂量全身化疗 MTX Ara C L asp 3 颅脊柱放疗 XRT IT次数 60岁18 标危组 22 高危组 次 60岁12 标危组 16 高危组 次成熟B ALL或Burkitt淋巴瘤 白血病14 16次伴有颅神经根受累的病例颅底XRT治疗有效 造血干细胞移植 ALL患者在CR1后进行异基因干细胞移植治疗 allo SCT 的生存率约为50 20 80 高危患者尽快行HLA配型寻找供者 择机于CR1期 缓解后6 12个月内