凝血与抗凝平衡紊乱

,病理生理学,Pathophysiology,华北煤炭医学院病理生理教研室,李宏杰,第十一章,凝血与抗凝血平衡紊乱,血管损伤,局部血栓形成,血液循环畅通,维持机体凝血与抗凝血平衡的基本要素：,1.血浆成分（凝血、抗凝、纤溶相关因子）,质和量的正常,2.血细胞质和量的正常,3.血管结构和血管内皮细胞功能的正常4.血液流变学的正常,凝血与抗凝血平衡紊乱有两种倾向,1.血液凝固性增高和或抗凝功能减弱,血栓形成,2.血液凝固性降低和或抗凝功能增强,出血倾向,内容提要：,正常凝血及抗凝血过程弥散性血管内凝血(DIC),第一节正常机体的凝血与抗凝血平衡,机体的凝血功能机体的抗凝功能VEC在凝血抗凝过程中的作用,一、机体的凝血功能,正常机体止血包括三个过程：1.血管的痉挛,2.血小板激活、粘附聚集于损伤血管的基底膜，形成血小板血栓,3.凝血系统激活，在局部引起血液凝固，形成纤维蛋白性血栓,（一）、凝血系统及其功能,凝血过程：是血浆中的凝血因子有序的活化，最终使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程。,“瀑布式的酶促反应”,1.凝血酶原酶形成阶段,分为三个阶段：2.凝血酶形成阶段,3.纤维蛋白形成阶段,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,内源性凝血系统,TF,VIIa,外源性凝血系统,因子：,（组织因子TF、组织凝血活素、组织凝血活酶）广泛存在于血管外组织；胎盘、肺、脑等组织最多，VEC受损、中性粒细胞和单核细胞受刺激时可大量表达TF。,与和Ca+组成复合物，同时被激活。a 、a和a也可激活,、与Ca+直接使激活为a（外凝途径）,同时也激活而间接激活（选择通路）。,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,内源性凝血系统,TF,VIIa,外源性凝血系统,（二）、血小板在凝血中的作用,胶原、ADP、TXA2a、PAF、肾上腺素,血小板膜受体结合,G蛋白,产生第二信使,一系列,介导,变,(cAMP、IP3 DG等）激活 GPb/a与 Fbg结合,血小板聚集,化促凝,血小板激活后，磷脂外翻，为凝血途径提供磷脂表面,二、机体的抗凝功能,包括细胞抗凝和体液抗凝两个方面（一）、细胞抗凝：非特异性,单核巨噬细胞系统可吞噬清除TF、IC、ET等促凝物质、活化的凝血因子。,肝细胞可摄取并灭活活化的凝血因子。,（二）、体液抗凝,包括血浆中的抗凝物质、蛋白C系统和纤溶系统,1.血浆中的抗凝物质：,组织因子途径抑制物（TFPI)抗凝血酶（AT ）肝素辅因子（HC）,其他：肝素、2巨球蛋白、1抗糜蛋白、,C1抑制物、蛋白酶连接素1,组织因子途径抑制物（TFPI)：内皮细胞合成,作用：1.TFPI的K2区与Fa结合将其灭活2.TFPI的K1区与FaTF结合灭活Fa,抗凝血酶（AT ）：肝细胞合成,作用：1.灭活F、2.灭活纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶,肝素：,作用1.刺激内皮细胞释放TFPI,并增强AT- 的活性,2. AT肝素 抑制 FaTF的促凝活性,2.蛋白C（PC)系统抗凝促纤溶包括PC、PS、血栓调理蛋白（TM）和蛋白C抑制物PC由肝脏合成，以酶原形式存在,内皮细胞表面,凝血酶原,凝血活性降低,蛋白C,活化蛋白C,血栓调节蛋白刺激PAs的,释放，灭活,PAIs蛋白C与血栓调节蛋白的作用,凝血酶,阻碍a与血小板磷脂的结合,灭活凝血因子a、a,蛋白S,3、纤溶系统纤溶酶原(PLg)纤溶酶原激活物(PAs),包括,纤溶酶原激活物抑制物(PAIs)2抗纤溶酶(2AP)纤溶酶(PLn),肾脏,纤溶酶抑制剂纤溶酶原激活物抑制物,纤维蛋白纤维蛋白原FDP,纤溶酶,内源性凝血系统XIIa、激肽释放酶纤溶酶原tPA、uPA各种组织EC,水解FaFFF,三、血管内皮细胞在凝血抗凝机制中的作用（一）、血管内皮细胞（VEC)的抗凝作用,1.VEC可分泌释放t-PA和u-PA,促进纤溶,2.VEC产生多种抗凝物质，如TFPI、 AT 、,2巨球蛋白等,3.VEC表面表达TM，通过PC系统产生抗凝作用,4. VEC表面表达肝素样物质，增强TFPI、 AT ,的抗凝作用,5.VEC生成释放PGI2，ADP酶，抑制BPC聚集活化,（二）、VEC的促凝作用,VEC受刺激或受损时，可促进局部的凝血反应1.VEC膜上有Fa、 Fa结合位点，防止活化的凝血因子进入循环,2.VEC可表达多种粘附分子，介导BPC、WBC与其粘附，并促进TF大量表达,3.VEC受损可表达F和F,4. VEC受损后可合成分泌PAI-1，明显抑制纤溶功能,（三）、VEC对血管收缩的调节作用,1.VEC能合成PGI2、NO、6酮PGE1等,扩血管物质,2.VEC可产生缩血管物质内皮素,VEC通过调节血管的舒缩功能，保持血液正常流动，若调节紊乱可对凝血与抗凝平衡产生影响,第二节 弥散性血管内凝血（DIC）Diffuse Intravascular Coagulation,nnnnnn,概念发生原因发生机制诱发因素分期、分型临床表现,一 概念 ,DIC：在多种致病因子的作用下，凝血,因子和血小板被激活，大量促凝物质入血，进而微循环中广泛微血栓形成，同时或继发纤维蛋白溶解亢进，出现以出血、器官功能障碍、溶血和休克为主要临床表现的病理过程。,DIC 不是独立的疾病 主要特征是凝血功能异常：,低凝,高凝, 中心环节：大量凝血酶产生,DIC的其他命名 ：,去（无）纤维蛋白综合征低纤维蛋白原血症消耗性凝血病,继发性纤维蛋白溶解症,血管内凝血合并纤维蛋白溶解症弥散性血管内血栓形成,二、 DIC发生的原因,1.严重感染 （最常见）,细菌病毒,立克次体,2.恶性肿瘤,3.产科合并症 ：,胎盘早剥羊水栓塞死胎滞留,败血症流产剖宫产手术,4.组织损伤：,创伤烧伤,大手术骨折,5.其它：血液病、休克、毒蛇咬伤,三、DIC的发病机制,凝血和抗凝血平衡破坏!,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,内源性凝血系统,外源性凝血系统,TF VIIa,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,内源性凝血系统,外源性凝血系统,TF VIIa,（一）、组织因子（TF)释放，启动凝血系统,Tissue Factor,不同的人体组织中组织因子的含量,创手,伤术,细胞损伤破坏,产科意外恶性肿瘤,TF入血,a,放化疗,Ca2+ TF,选择通路,a,启动外源性凝血途径,a,VEC、单核-巨噬细胞及PMN被炎症介质活化产生和释放,TF。,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,内源性凝血系统,TF VIIa,外源性凝血系统,（二）、血管内皮细胞损伤，凝血抗凝调控失调感染、ET 、发热、IC、缺血缺氧、酸中毒可损伤VEC1.促凝作用增强：VEC受损可释放TF，启动凝血系统2.抗凝作用降低：VEC受损产生TFPI减少，表达TM和HS也减少3.纤溶活性降低： VEC受损产生tPA减少，而PAI1增多,4.促进BPC粘附聚集：VEC受损胶元暴露,PGI2、ADP酶产生减少BPC粘附聚集,5.胶原暴露相继激活凝血系统、激肽系统、纤溶系统和补体系统,激肽释放酶纤溶酶,凝血酶,激肽释放酶原,a,胰蛋白酶,f,纤溶酶原,激肽释放酶,胶原,凝血系统,纤溶酶补体系统,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,内源性凝血系统,TF VIIa,外源性凝血系统,（三）、血细胞破坏、激活,释放ADP，激活BPC细胞膜磷脂促凝,形成免疫复合物，损伤VEC,诱导表达组织因子,释放ADP、TXA2等促凝物质,形成血小板团块,带负电荷的磷脂外翻,PF3,PF4ADP5-HT,TXA2,血小板,血小板,聚集,内皮细胞,纤维蛋白原Or vWF,粘附,层粘连蛋白,纤维粘连蛋白,胶原,内皮下组织,vWF,GP IIb/IIIa(IIb),GP Ia/IIa(11),GP 1B/IX,GP IIb/IIIa(IIb),GPN or VI,GP Ic/IIa(11),GP Ic/IIa(11),血小板粘附、聚集的分子机制,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,内源性凝血系统,TF VIIa,外源性凝血系统,（四）其他促凝物质入血1. 羊水、脂肪栓子等异物颗粒接触激活因子。2. 胰蛋白酶激活、并诱导血小板聚集。3. 蛇毒激活，加强活性，激活凝血酶原4. 有些恶性肿瘤分泌物可激活凝血因子、,羊水脂肪栓子Prothrombin蛇毒,恶性肿瘤分泌物Thrombin胰蛋白酶,多 途 径 作 用,表面接触,G感染颗粒性物质入血,a,内毒素,VEC受损,TF胶原,外凝内凝,激活BPC激活WBC,二、影响 DIC 发生发展的因素, 单核吞噬细胞功能受损 严重肝功能疾病 血液高凝状态 微循环障碍, 机体纤溶系统功能降低,单核吞噬细胞功能受损,qq,清除促凝物质：如内毒素、含TF的细胞碎片、IC、活化了的凝血因子。清除抗凝和促纤溶物质：FDP和纤溶酶等。长期大量应用糖皮质激素、反复感染或严重肝病可抑制或损伤MPS功能，促进DIC发生,例：,全身性施瓦茨曼（Shwartzman）反应,间隔4小时给动物两次注射小剂量内毒素,第一次： 吞噬内毒素，功能被“封闭”。,第二次： 清除凝血因子和内毒素功能障碍，,易引起DIC。,严重肝功能疾病,q,（抗）凝血因子很多在肝脏产生和灭活，,严重肝病患者，维持机体凝血、抗凝的平衡能力低。q 引起肝病的病因可引起凝血系统激活：如肝炎病毒、Ag-Ab复合物和某些药物等q 急性肝坏死时可释放大量TF,血液高凝状态,妊娠后期：生理性高凝状态,1.血小板和凝血因子2.抗凝物质,3.胎盘产生纤溶酶原激活物抑制物,酸中毒,1损伤血管内皮,2增高凝血因子活性3减弱肝素的抗凝作用4加强血小板聚集性,微循环障碍,休克晚期,血流缓慢血液淤滞,RBC、BPC粘附聚集能力凝血、纤溶产物堆积缺氧、酸中毒,机体纤溶系统功能降低,qq,临床上不恰当地使用纤溶功能抑制药物吸烟妊娠后期糖尿病患者,三、分 期 及 分 型,（一）、 分,期： ,高,凝,期,消耗性低凝期继发纤溶亢进期,1. 高凝血期,凝血系统激活,a,高凝状态,微血栓,凝血时间缩短,实验室检查,复钙时间缩短血小板粘附增强,2.消耗性低凝期,微血栓,凝血物质,低凝状态,出血,血小板数量减少,实验室检查,凝血酶原时间延长纤维蛋白原含量减少出血、凝血、复钙时间延长,3.继发纤溶亢进期,纤溶系统激活,纤溶酶,FDP,出血明显,血浆鱼精蛋白副凝试验（3P）（+）,实验室检查进）,D-二聚体增高（可除外原发纤溶亢优球蛋白溶解时间缩短,（二）.分型1.按DIC发生快慢,急,性：数小时,数天,溶血、败血症、休克、羊水栓塞,亚急性： 数天,数周,恶性肿瘤转移、宫内死胎等,慢,性： 数月,数年,巨大血管瘤、慢性肝病、胶原病,2.按代偿情况,代 偿 型,凝血因子、血小板生成=消耗，轻，无症状实验室检查（），轻度DIC,失 代 偿,生成,消耗，出血,实验室检查（+），急性DIC,过度代偿,生成 消耗，无明显症状慢性DIC或DIC恢复期,四、功 能 代 谢 变 化,凝血功能障碍出血微循环功能障碍休克微血栓器官功能障碍RBC机械性损伤贫血,出血, 广泛、多个部位,出血，不能用原发疾病解释；, 常伴有DIC的其它,临床表现，如休克等；, 常规的止血药无,效。,机制：1. 凝血物质减少,消耗合成,：凝血因子（全部）、血小板：肝、骨髓代偿不全,2. 纤溶系统激活,（1）酶性激活的f,激肽释放酶,纤溶酶,（2）器官坏死,t-PA大量释放入血,纤溶系统激活（3）缺氧、应激VEC释放纤溶酶原激活物（t-PA),纤溶系统激活纤溶酶,纤维蛋白凝块溶解血管损伤部位再出血,水解凝血因子,出血,3. FDP形成,纤溶酶,D,Fbg,X,Y,D,E,A 、B凝血酶,纤溶酶,Fbg,Fbn,XYDE二聚体、多聚体,FDP的作用：,三抗一加强,三,抗,X、Y、D、E抗纤维蛋白单体 聚合抗 a 作用抗血小板粘附、聚集、释放,一加强,A、B加强微血管壁通透性,4. 微血管损伤微血栓缺氧,毛细血管损伤,出血,酸中毒ET,休克, 微血栓 出血,回心血量减少血容量减少, 冠脉内DIC,CO降低, 组胺、激肽和FDP增多外周血管阻力降低,DIC,休克,DIC,出血,血量减少,微血栓形成,回心血量减少,凝血酶增多微血管大量冠脉内微血栓,心缩力降低,CO减少,激活纤溶系统,纤维蛋白降解FDP增多,小血管扩张及通透性增加,瘀血微循环灌流不足休 克,FXII激活激活激肽补体系统,组胺, 激肽增多,血浆渗出,器官功能障碍,DIC时，器官功能障碍主要由于,微血栓形成！ 累及脏器不同，可有不同的临床表现,心肌,肝,肺,肾脏,脑,累及脏器不同，可有不同的临床表现,肾肺,脏： 急性肾衰脏：急性呼衰（呼吸困难、肺出血）,胃肠道 ：粘膜下坏死、溃疡、消化道出血脑：神志不清、嗜睡、昏迷、痉厥肾上腺：皮质出血坏死（华-佛综合征）,垂,体：席汉综合征,微血管病性溶血性贫血,microangiopathic hemolytic anemia(MHA),这种贫血除具备溶血性贫血的一,般特征外，外周血涂片中发现有某些形态特殊的变形的红细胞称裂体细胞（schistocyte），其外形呈盔甲形、星形、新月形等，为红细胞碎片。这些碎片脆性高，易发生溶血。,DIC血象,（裂体细胞）,机制：1.