头颈部癌的化疗011124

头颈部癌的化疗,复旦大学附属肿瘤医院曹军宁,头颈部癌的化疗概述,头颈部癌包括：口腔、口咽、鼻腔、鼻窦、鼻咽、喉、下咽、唾液腺等部位的恶性肿瘤病理类型：鳞癌为主，其次为腺癌、未分化癌、软组织肉瘤等转移方式：局部浸润、颈淋巴结转移为主，局部恶化死亡多于远处转移,头颈部癌的化疗概述,发病率：2001年全世界HNSCC估计50万例2000年美国HNSCC40,300例，11,700例死亡，占癌症发病第5位，癌症相关死亡第6位病因：与烟草和酒精有关,IARC: Globalcan 1990,1990年年龄标化发病率(per 100,000 person-years),头颈部癌的化疗概述,治疗原则、期：手术或放疗、期：手术、放疗、化疗局部晚期：同时放化疗、新辅助 化疗、辅助化疗转移或复发：化疗为主,复发和转移性HNSCC的化疗,传统有效单药包括：DDP、CBP、5-FU、MTX、BLM等。DDP可能是最有效的单药，80-100mg/m2, RR 14%-41%, 平均28%。CBP对HNSCC的疗效与DDP相似。5-FU的RR0%-33%，平均15%。持续滴注优于推注，与CF合用增加细胞毒作用。,复发和转移性HNSCC的化疗,对HNSCC有效新药：PaclitaxelDocetaxelGemcitabineVinorelbineIfosfamide,Forastiere等，Cancer 1998,Paclitaxel单药治疗复发和转移性HNSCCECOG期试验(PA390),入选标准：组织学证实的头颈部鳞癌，除鼻咽癌以外术后或放疗后复发，或既往未治疗的局部晚期病人，伴或不伴远处转移允许术后或放疗后化疗，化疗距试验时间应12月ECOG的PS评分0或1其余略,Forastiere等，Cancer 1998,Paclitaxel单药治疗复发和转移性HNSCCECOG期试验(PA390),Paclitaxel 250 mg/m2 IV 24h ，3周重复预防用药：地塞米松、苯海拉明、西米替叮G-CSF: 5g/kg，每周期d3起，至N1500 , 连续 2次,Forastiere等，Cancer 1998,Paclitaxel单药治疗复发和转移性HNSCCECOG期试验(PA390）,可评价病人30例，中位年龄62岁ECOG的PS 1占80%4例接受过诱导化疗或同时放化疗CR13%(4pts) , PR27%(8) , RR40%中位疗效持续时间：4.5月中位到疾病进展时间3.4月中位生存期9.2月1年生存率33%,Forastiere等，Cancer 1998,Paclitaxel单药治疗复发和转移性HNSCCECOG期试验(PA390）,毒性：G3-4白细胞减少：27ptsG4中性粒细胞减少76%G3-4血小板减少27ptsG3-4贫血8ptsG3-4感染3ptsG3黏膜炎3ptsG3神经毒性4pts2例死亡：1例败血症，1例心肌梗塞,Forastiere等，Cancer 1998,Paclitaxel单药治疗复发和转移性HNSCCECOG期试验(PA390）,结论：Paclitaxel单药RR40%，中位生存期9.2月。5-FU+DDP一般中位生存期6-7月。本研究所选病例PS较好。,Catimel等， Ann Oncol 1994,Docetaxel单药治疗复发和转移性HNSCCEORTC 期试验,入选病人：复发、局部晚期或转移性HNSCCDocetaxel 100mg/m2 IV 1h，3周重复可评价病人37例CR5% , PR27% , OR32%中位疗效持续时间6.5月,Catimel等， Ann Oncol 1994,Docetaxel单药治疗复发和转移性HNSCCEORTC期试验,毒性G3-4血液学毒性：中性粒细胞减少87%，白细胞减少74%，贫血5%G3-4非血液学毒性：无力23%，黏膜炎13%，皮肤毒性7.5%过敏反应23%，1例因此停止试验明显神经毒性仅1例水肿伴胸腔积液2例,Catimel et al , Ann Oncol 1997,Gemcitabine单药治疗复发和转移性HNSCC期试验,入选病人：局部晚期无法手术，复发或转移性HNSCC多次治疗后Gemcitabine 800mg/m2 或1,250mg/m2 d1,8,15 休1周54例病人可评价疗效：PR13%，OR13%G3-4血液学毒性：白细胞减少12%，中性粒细胞减少15%，血小板减少5%非血液学毒性：恶心呕吐47%，乏力39%，发热32%，瘙痒23%，肝酶增高53%（G3-4 5%),单药对复发和转移性头颈部鳞癌的疗效,传统联合化疗对复发和转移性HNSCC的疗效,DDP+5-FU疗效优于单药DDP/5-FU(32% / 17% / 15% , p=.035)（Jacobs et al)DDP+5-FU持续滴注疗效优于DDP+5-FU推注（72% / 20%）（Kish et al)DDP+5-FU疗效优于单药MTX和5-FU+卡铂（32% / 10% ，p.001；32% / 21% ，p=.05) （Forastiere et al)上述比较未显示延长生存。,Forastiere等，Asco 1997,Paclitaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,ECOG期试验入选标准：局部晚期无法根治、复发病灶未经化疗；PS2Paclitaxel 200mg/m2 IV 24h d1+GCSF d2or 135mg/m2 IV 24h d1DDP 75mg/m2 IV d2every 3 weeks,Forastiere等，Asco 1997,Paclitaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,High Dose Low DoseOR 34% 35%中位生存期 7.5月 6.9月1年生存率 28% 29%,Shin et al:J Clin Oncol 1998,Paclitaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,M.D Anderson Cancer Center Phase Study:Paclitaxel 175mg/m2 IV 3h d1with pre-medicationIFO 1,000mg/m2 IV 2h d1-3DDP 60mg/m2 IV d1Every 3-4 weeks , without G-CSF support,Shin et al:J Clin Oncol 1998,Paclitaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,结果：入选病人53例局部复发57%，远处转移+/-局部复发43%CR17% , PR41% , OR58%远处转移病灶疗效明显好于局部复发：80% /30%；p=.003中位随访17.7月 中位疗效持续时间4.9月中位生存期8.8月1年生存率42%，2年生存率18%,Shin et al:J Clin Oncol 1998,Paclitaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,毒性：G3-4中性粒细胞减少90%，粒细胞减少性发热27%G3神经毒性5%，无G4G3肾毒性1例G3黏膜炎1例严重直立性低血压1例,Shin et al:Semin Oncol 2000,Paclitaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,TIC方案：Paclitaxel 和IFO剂量同前CBP AUC=6 d150例病人可评价疗效和毒性CR15% , PR43% , OR58%中位生存期9.1月1年生存率39%，2年生存率18%,Shin et al:Semin Oncol 2000,Paclitaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,毒性：粒细胞减少性发热30%G3非血液学毒性：周围神经2%恶心呕吐2%乏力4%,Hussain et al:Cancer 1999,Paclitaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,Hussain et al:Paclitaxel 135mg/m2 IV 3h d1DDP 75mg/m2 IV d25-FU 1000mg/m2 IV d2-5OR 60%中位生存期6月1年生存率37%,Forastiere等，Cancer 1998,Paclitaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,ECOG和SWOG随机试验：A组：DDP 100mg/m2 d1 5-FU 1g/m2 d1-4B组：DDP 75mg/m2 d1Taxol 175mg/m2 d121天重复188例病人可评价,ABCR6%5%PR16%23%OR22%28%MS8m9m1yS41%30%p=0.22,Schoffski et al:Ann Oncol 1999,Docetaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,EORTC期试验：局部晚期、无法根治和/或转移HNSCCDocetaxel 100mg/m2 IV d1DDP 75mg/m2 IV 3h d1 3周重复31例病人可评价疗效CR15% , PR39% , OR54%毒性：G3-4粒细胞减少66%，乏力6%，恶心2%，低血压2%,Specht et al:Ann Oncol 2000,Docetaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,Specht等（丹麦）：放疗和/或手术后复发的病人Docetaxel 75mg/m2 IV 1h d1DDP 75mg/m2 IV 30 d13周重复24例病人可评价疗效CR8% , PR25% , OR33%G3-4毒性：粒细胞减少75%，粒细胞减少性发热8%，血小板减少4%，低镁血症21%，黏膜炎13%,Janinis et al:Am J Clin Oncol 2000,Docetaxel联合方案治疗复发和转移性HNSCC,Janinis等：晚期和/或复发HNSCC，既往经放疗+/-新辅助化疗Docetaxel 80mg/m2 IV d1DDP 40mg/m2 IV d2-35-FU 1000mg/m2 CI d1-34周重复16例病人可评价CR13% , PR31% , OR44%中位生存期11月1年生存率49%,Hitt et al:Ann Oncol 1998,Gemcitabine联合方案治疗复发和转移性HNSCC,Hitt等：转移或复发HNSCCGemcitabine 800mg/m2 IV d1.8.15DDP 50mg/m2 IV d1.828天重复22例病人可评价OR 22.7% (1CR , 4PR)毒性：G3-4白细胞减少27%，粒细胞减少28%，血小板减少16%，贫血12%，无力24%,Pai et al:ASCO 1999,Gemcitabine联合方案治疗复发和转移性HNSCC,Pai等：21例晚期HNSCC病人Gemcitabine 800mg/m2 d1IFO 1.5g/m2 d1-5(Masna)DDP15mg/m2 d1-54周重复14例病人可评价，1CR , 9PR , OR71.4%毒性：G3-4粒细胞减少49%，贫血8%,Ngan et al:ASCO 2001,Gemcitabine联合方案治疗复发和转移性NPC,Ngan等（香港）：转移或复发NPC，68%经化疗或放疗Gemcitabine 1000mg/m2 d1.8.15DDP 50mg/m2 d1.84周重复22例病人可评价，CR5/22，PR12/22，OR77%中位缓解期8.7月 中位随访期9.6月1年生存率52%，1年无病生存率23%,Fountzilas et al:Ann Oncol 1999,不含铂类药物的联合方案治疗复发和转移性HNSCC,Fountzilas等：44例复发或转移性非NPC的HNSCC病人Gemcitabine 1,100mg/m2 IV d1.8Paclitaxel 200mg/m2 IV 3h d13周重复5例CR，13例PR，OR41%中位生存9月G3-4毒性（%周期）：粒细胞减少21%，血小板减少5%，贫血5%，感染5%，流感样症状5%，周围神经病2%,局部晚期HNSCC的治疗,HNSCC诊断时大部分是或期传统治疗方法是手术+放疗或单放疗（NPC)50%-60%病人最终死于局部复发，远处转移次之，5年生存率低于30%扩大手术范围或提高放疗技术对局部控制和延长生存无明显好处。,局部晚期HNSCC的治疗,化疗目的：保存器官功能提高局部控制率减少远处转移延长生存期,化疗时机：新辅助化疗同时化放疗辅助化疗,Jaulerry et al:Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992,HNSCC的新辅助化疗,法国的随机试验：,Jaulerry et al,HNSCC的新辅助化疗,化疗方案1. DDP 20mg/m2 d1-4BLM 12.5mg/m2 d1-4VDS 2.5mg/m2 d1MMC 10mg/m2 d2甲强龙60mg/m2 d1-4D1、21，共2周期CT3周后RT,2. DDP 40mg/m2 CI d2-45-FU 600mg/m2 CI d1-5VDS 3mg/m2 d1.5D1、21、42，共3周期CT3周后RT,Jaulerry et al,HNSCC的新辅助化疗,结果：,Jaulerry et al,HNSCC的新辅助化疗,生存率无显著差别：方案1：中位随访60月RT组52例，40例死亡（生存23%）CT+RT组48例，38例死亡（生存21%）方案2：中位随访30月 RT组53例，24例死亡（生存55%）CT+RT组55例，24例死亡（生存56%）局部控制无显著提高：RT105例，64例复发（复发率61%）CT+RT103例，62例复发（复发率60%）可减少远处转移：1年转移%：RT38.6% , CT+RT26%2年转移%：RT64% , CT+RT35.6% p0.03,Lefebvre et al:ASCO 1998,HNSCC的新辅助化疗,Lefebvre等，1985-1993年3个随机试验的荟萃分析：602例喉和下咽癌病人随机：1. 诱导化疗放疗（化疗有效）/手术+放疗（化疗无效） 2. 手术+放疗5年无病生存率：化疗组34%，对照组40%，p=0.15年生存率：化疗组39%，对照组45%，p=0.1化疗组局部复发率高，远处转移较少,Jun Ma et al:J clin Oncol 2001,HNSCC的新辅助化疗,中山医科大学：随机试验456例局部晚期NPC病人，可评价449例225例RT组，224例CT+RT组456例包括在intent-to-treat分析中 CT+RTRTp5年生存率 63%56%0.115年无复发生存率 59%49%0.055 年无局部复发率 82%74%0.04无远处转移率 79%75%0.40结论：加新辅助化疗不延长生存,Veterans Affairs:N Engl J Med 1991,HNSCC的新辅助化疗,Veterans Affairs喉癌试验：332例或期喉癌病人随机：3周期PF新辅助化疗+放疗 / 喉切除+放疗化疗组病人PF2周期后至少达PR，再接受第3周期化疗+放疗。放疗后病灶残留者接受手术。PF 2周期无效者，手术+放疗。化疗组100多例病人放疗前接受活检，88%CR和45%PR病人原发灶病理学CR，局控率与病理学CR高度相关。随访8年，手术组和化疗组生存曲线重叠，化疗组存活病人65%保存喉功能。结论：对部分病人来说，新辅助化疗+放疗可替代手术而不影响生存。,Hitt et al:Ann Oncol 2002;13(10):1665-73,HNSCC的新辅助化疗,西班牙 II 期试验入选病人：未经化疗的III、IV期 HNSCC化疗方案：紫杉醇 175mg/m2 IV 3h d1顺铂 100mg/m2 IV d25-FU 500-750mg/m2 24h CI d2-6每3周重复，共3周期局部治疗：放疗和/或手术,Hitt et al:Ann Oncol;13(10):1665-73,HNSCC的新辅助化疗,毒性：4度粒细胞减少14% 发热性粒细胞减少4% 2-3度外周神经毒性14%疗效：OR88% CR59% PR29%中位随访51月估计5年生存率44%,HNSCC的同时化放疗,化疗药物的放射增敏作用化疗药物增强放疗作用的机理：使细胞周期同步化选择性杀灭乏氧细胞增强对细胞周期S期细胞的杀伤作用抑制放疗分割期间的细胞再增殖降低肿瘤细胞对放射的抗拒性化疗药物本身的细胞毒作用,Branislav,HNSCC的同时化放疗,Branislav等：随机试验入选病人：或期（无M) HNSCC随机分为3组：A组-RT70GY B组-RT+DDP 6mg/m2/d C组-RT+CBP 25mg/m2/d结果：A(n=53)B(n=53)C(n=53)3年生存率27% 46%47%5年生存率15%32%29%p=0.011p=0.0193年无局部复发生存率33%51%48%5年无局部复发生存率27%51%48%p=0.018p=0.0403年无远处转移生存率82%89%88%5年无远处转移生存率67%85%83%p=0.14p=0.14,#Haffty:J Clin Oncol 1997,HNSCC的同时化放疗,Yale 大学#的随机试验：117ptsA组：常规放疗B组：常规放疗+MMC15mg/m2 d5 .d475 年局部控制率：化放疗组76%，单放疗组54%，p=0.004生存率无差异Bacelona的随机试验：577ptsA组：传统放疗60GYB组：放疗+5-FU 250mg/m2 IV qod15次结果：化放疗组的10年无进展生存率（37%比17%，p0.001)和总生存率（42%比17%，p0.001)优于单放疗组。,Thomas et al:J Clin Oncol 1998,HNSCC的同时化放疗,德国的Thomas等：随机试验，疗程间隔以减少毒性入选病人：局部晚期HNSCC，无法手术切除随机：A组：单放疗，B组:化放疗放疗：总剂量70.2GY，分3疗程，每疗程23.4GY， 间隔11天化疗：24h水化 d1 DDP 60mg/m2 IV d2 5-FU 350mg/m2 IV d2 LV 50mg/m2 IV d2 5-FU 350mg/m2 /24h CI d2-5 LV 100mg/m2 /24h CI d2-5 d22 , d44重复,Thomas et al:J Clin Oncol 1998,HNSCC的同时化放疗,结果：3年局部控制率：化放疗组36%，单放疗组17%，p0.0043 年生存率：化放疗组48%，单放疗组24%，p0.0003毒性：化放疗组G3-4急性黏膜炎（38%比16%，p0.001)和血液学毒性较明显，严重的迟发毒性两组无差别。,Fountzilas et al:ASCO 2003 No.1991,HNSCC的同时化放疗,随 机 化,德国III期试验局部晚期HNC(非NPC)124pts,Fountzilas et al:ASCO 2003 No.1991,HNSCC的同时化放疗,结果,B、C组血液学毒性增加,Browman et al:Head Neck 2001;23(7):579-89,HNSCC的同时化放疗,加拿大 meta-analysis3,192pts比较局部晚期HNC同时化放疗是否比单放疗降低死亡率？结果比数比(OR): 0.62 (95%CI 0.52-0.74)相对危险度 0.83危险降低11%（p0.00001)含铂方案OR 0.57(95%CI0.46-0.71)，降低危险12%,Laramore et al:Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992,HNSCC的辅助化疗,RTOG的随机试验：入选标准：可切除的、期HNSCC，包括期下咽癌，无远处转移所有病人接受手术，术后随机接受化疗+放疗或单放疗术后根据危险因