课程整合2012-7-艾滋病

上海市公共卫生临床中心感染科张仁芳,艾滋病,病例一,患者，男性，33岁，IT工程师。因发热、咳嗽一月余、气促10天，活动后加剧而入院。入院后查体：神情，精神软，口腔有白斑，两肺呼吸音粗，未闻及湿罗音。腹部（-）。神经系统(-)。胸部CT：两肺毛玻璃，间质性病变。血气分析：PH 7.35，PO2 7.96Kpa,PCO2 4.5Kpa, SO2 88%。CD4细胞120/ul,CD4/CD8 0.2最可能诊断?还需要完善哪些病史？如何完善检查进一步明确？如何治疗？如何预防？,概 述,艾滋病 = 获得性免疫缺陷综合征AIDS = Acquired Immuno- Deficiency Syndrome 人类免疫缺陷病毒 HIV = Human Immunodeficiency Virus 引起的、主要经性接触、血液及母婴传播的致命性慢性传染病。,概 述,传播途径：经性接触、血液及母婴传播发病机制：侵犯、破坏CD4+T细胞，导致机体免疫功能损害，最终并发严重机会感染和肿瘤临床特点：发病缓慢，多系统损害，病死率高,流行病学,对AIDS的最早报道,中国艾滋病流行特点,艾滋病疫情上升速度有所减缓性传播逐渐成为主要传播途径艾滋病疫情地区分布差异大艾滋病流行因素广泛,外在因素：全国历年报告HIV/AIDS变化趋势,上海市历年报告HIV/AIDS,传染源,传染源,病人HIV携带者 HIV主要存在于 血液 精液 子宫和阴道分泌物 唾液 眼泪 乳汁,HIV in Body Fluids,传播途径,性接触传播,HIV的性传播与很多因素有关，如性伴数、性伴的感染阶段、STD和生殖器部的损害程度、性交方式及保护措施等。,经血途径,输血及血制品采、供 不洁注射 器官移植 医务人员工作中发生职业暴露 其他意外事故,母婴传播,传播概率 15% 50%,握手拥抱同桌、同座吃饭同车同办公室同池游泳,以下行为不会传播艾滋病,发 病 机 制 与 病 理,HIV免疫病理,靶细胞（CD4+T细胞）的免疫损伤机制至少有3种：细胞毒效应：受细胞毒性T细胞（CTL）攻击细胞凋亡：感染的靶细胞表面表达CD95L（fas抗原），和配体结合后引起靶细胞凋亡ADCC效应：感染的靶细胞表面表达gp120蛋白，引发机体ADCC免疫反应,CD4+细胞的免疫中枢指挥功能,病理解剖,组织炎症少，机会性感染病原体多。,胃肠,血液、精液,皮肤,骨髓,脑,淋巴结,胸腺,肺,发病机理,免疫功能与机会性感染的相关性,years,200,CD4 counts,白念菌,Zona,卡波济肉瘤,淋巴瘤,卡氏肺孢子虫,弓型体,CMV,非典型分枝杆菌,4,8,艾滋病期,HIV load,2,10,Rapid Progressors,8 12 weeks,8-10 years,Long Term Non-Progressors,HIV-1 Viral Load,10+years,典型进展： 810年内快速进展: 25年内长期不进展：10年以上,HAART时代HIV感染自然史,Viral Load = 0,1,000 copies,10,000 copies,100,000 copies,100,1000,900,800,700,600,500,400,300,200,+,ARV,临床表现,Natural History of Untreated HIV Infection,感染HIV以后.,4. 艾滋病前期，艾滋病期(PGL),1. 急性感染,2.窗口期从艾滋病病毒感染到血清艾滋病病毒抗体转阳，这一段时间称为窗口期,3. 无症状期 8-10年,5. 死亡,美国CDC青年及成人HIV/AIDS临床分类标准 临床分类 CD4细胞数范围 A B C 无症状或持续性 全身性淋巴结肿 有症状 AIDS指征的疾 大，或急性HIV感染 （但不同于A或C） 病 （1987） 1级：500/mm3（29%） A1 B1 C1 2级：200499/mm3（1428%） A2 B2 C2 3级：200/mm3 （14%） A3 B3 C3 注：所有属于A3、B3和C13的病人均报告为艾滋病病人,艾滋病定义（成人）指征性疾病（25种）1.食道、气管、支气管或肺念珠菌病 14.免疫母细胞瘤2.浸润性宫颈癌 15.原发中枢系统淋巴瘤3.弥散性或肺外球孢子菌病 16.弥散性鸟分枝杆菌病4.肺外隐球菌病 17.肺内、肺外分枝杆菌结核病5.慢性肠道隐孢子虫病（伴有腹泻1月） 18.诺卡放线菌病6.肝脾淋巴结外的巨细胞病毒感染、眼感染 19.卡氏肺囊充肺炎7.单疱病毒所致慢性黏膜或皮肤溃疡 20.复发性细菌性肺炎（12月内发 （1月）或支气管炎局限肺炎食道炎 作2次）8.弥漫性肺外组织孢浆菌病 21.进行性多发性脑白质病9.HIV相关痴呆症 22.反复非伤寒沙门菌败血症 10.HIV相关的消瘦体重10%，伴有 23.肠外类圆线虫病 慢性腹泻30天，发热30天 24.内脏弓形虫病11.慢性肠道孢子虫病例（持续腹泻1月） 25.艾滋病相关的消瘦综合征12.60岁患卡波济肉瘤（或60岁患者）13.伯基特淋巴瘤,各系统常见临床表现,呼吸系统,感染性细菌性支气管炎/鼻窦炎细菌性肺炎结核及鸟分支杆菌（MAC）感染肺孢子虫肺炎(PCP)病毒性肺炎真菌性肺炎,恶性疾病 卡氏肉瘤 淋巴瘤 肺癌非恶性病变 慢性淋巴性间质性肺炎,肺孢子菌肺炎PCP Pneumocystis carinii pneumonia,临床症状 慢性干咳、发热、 呼吸困难,SaO2X-Ray 间质性肺炎诊断 六甲四胺银/美兰对痰/气管灌洗液染色病原治疗 SMZCO,神经系统,机会性感染 隐球菌脑膜炎 弓形虫病机会性肿瘤 原发性淋巴瘤等HIV直接感染 痴呆综合征等,消化系统,口腔与食道炎口腔毛状白斑(Oral Halry eukoplakia,OHL),感染性腹泻肛周、直肠疱疹病毒感染肝损害,鹅口疮 食道炎 食道溃疡,口腔毛状白斑,皮肤黏膜病变,卡波济肉瘤(Kaposis sarcoma),皮肤粘膜病变,病毒感染带状疱疹,眼部病变,视网膜炎(CMV感染)眼底棉絮状白斑(CMV感染)弓形虫脉络膜炎卡氏肉瘤,卡氏肉瘤,CMV感染,诊 断,诊断原则,流行病学史临床表现实验室检查,病原学诊断,筛选试验 抗HIV-1和抗HIV-2的检测 常用的是ELISA，快速检测结果需ELISA进行验证 确认试验蛋白印迹法(Westernblot),病原学诊断,其他病原学检测 p24抗原检测 HIV的分离培养 PCR法检测HIVRNA,诊断标准,急性期 无症状期 艾滋病期,艾滋病的治疗,抗HIV药物的应用免疫治疗治疗各种机会感染和肿瘤预防性治疗,抗病毒治疗的目标,减少HIV相关的发病率和死亡率改善生活质量重建或者维持免疫功能抑制病毒载量小于50copies/ml预防母婴传播减少免疫重建综合症较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率获得正常的期望寿命减少HIV的传播,逆转录酶,未整合的双链 DNA,整合的病毒DNA,病毒mRNA,整合酶,gag-pol多聚蛋白,1,2,3,4,5,6,组装与释放,蛋白酶抑制剂,NRTIs,NNRTIs,Nucleus,Cellular DNA,CCR5orCXCR4辅助受体,HIV Virions,粘附抑制剂,Adapted:Levy JA. HIV and the Pathogenesis of AIDS. 2nd ed. Washington, DC: American Society for Microbiology; 1998:9-11.,从HIV-1复制周期分析HAART药物种类,粘附融合脱壳反转录整合转录翻译装配芽生,粘附抑制剂辅助受体抑制剂融合抑制剂反转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂整合酶抑制剂成熟抑制剂,HIV复制周期,HAART药物种类,各类HAART药物介绍,粘附抑制剂作用靶点：阻止gp120与CD4结合,各类HAART药物介绍,辅助受体抑制剂作用靶点：阻止gp120与CCR5或CXCR4结合,各类HAART药物介绍,融合抑制剂作用靶点：抑制gp41介导的病毒包膜与宿主细胞膜的融合 上市药物：恩夫韦地（enfuvirtide，T-20）于2003年批准上市，为全球第一个也是目前唯一一个融合抑制剂，它是HIV跨膜蛋白gp41内高度保守序列衍生而来的一种合成肽类物质，与gp41亚单位上的第一个七肽重复结构相结合，阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象改变,各类HAART药物介绍,反转录酶抑制剂作用机制：抑制病毒基因组RNA反转录生成 cDNA 上市药物NRTI：齐多夫定(AZT)去羟肌苷（ddI）、扎西他滨(ddC)、司 他夫定（d4T）、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(TDF)、恩曲他滨(FTC) NNRTI：依非韦伦(EFV)、奈韦拉平(NFV)和地拉夫定(DLV) 临床评价药物NRTI： Racivir、amdoxovir、apricitabine和 elvucitabine NNRTI：Etravirline(TMC-125)和Rilpivirine（TMC-278）,各类HAART药物介绍,蛋白酶抑制剂作用靶点：HIV-1Gag、Pol和Env等前体蛋白裂解为成熟蛋白 上市药物：沙奎那韦(SQV) 、茚地那韦(IDV)、利托那韦(RTV )、萘非那韦(NFV)、阿扎那韦(ATV)、氨普那韦(APV)、洛匹那韦(LPV)、福沙那韦(FAPV)、替拉那韦（TPV）和地瑞那韦(DRV）Boosted PI：加服小剂量RTV减慢代谢，增加血药浓度，提高抗病毒活性,各类HAART药物介绍,整合酶抑制剂作用靶点：抑制HIV-1反转录产物dsDNA插入到宿主基因组中形成前病毒上市药物：raltegravir (Isentress，MK-0518）于2007年10月12日被FDA批准，成为第一个上市的整合酶抑制剂，它通过抑制HIV-1复制周期中整合过程的链转移步骤来抑制HIV-1复制,各类HAART药物介绍,复合制剂复合剂型能够简化用药方案，有助于提高患者的依从性已上市复合制剂：双汰芝（3TC + AZT）三协维（ABC+ 3TC+ AZT）Epzicom（ABC + 3TC）Truvada（TDF + FTC）克力芝（LPV + RTV）Atripla（EFV + FTC + TDF）,HAART推荐方案及药物选择,HAART推荐方案2种NRTI + 1种NNRTI2种NRTI + 1种加强PI(加服利托那韦),选择HAART方案时需要注意及考虑的因素,3种NRTI联合抗病毒效果不理想，特殊情况下可作为一种备选方案3NRTI + 1NNRTI或3类药物联合治疗（如NRTI + NNRTI + PI）较之标准方案并无益处4类或以上药物联用缺少随机对照试验支持用药方案尽量简单以提高患者依从性患者原发耐药情况患者对药物的耐受性及药物之间的相互作用基础疾病情况及有无妊娠患者长期接受治疗能承受的经济负担,我国免费治疗时机2011年,未接受过抗病毒治疗患者的一线抗病毒治疗方案,TDF或AZT+ 3TC + EFV或NVP剂量：TDF：300mg，每天一次AZT：300mg，每天两次3TC：300mg，每天一次EFV：600mg，每晚一次NVP：初治2周为诱导期，200mg，每天一次，之后200mg， 每天两次。,艾滋病机会感染的病原学治疗,机会感染 治疗药物 PCP SMZCO 喷他脒(pentamidine) TB RFP+INH+PZA+EMB MAC Clarithromycin +EMB+RFP 弓形虫病 SD 乙胺嘧啶 ， 克林霉素 隐孢子虫肠炎 螺旋霉素新隐球菌脑膜炎 AMB+5FC, 氟康唑 念珠菌感染 制霉菌素，氟康唑 CMV ganciclovir细菌感染 抗生素,病例,患者肺部感染已好转，但CD4细胞仍小于100/ul,是否会再次发生肺部感染？如何预防？,预防性治疗,机会感染的预防结核菌素阳性者 INH / RFP+PZA CD4+ 疾病 药物200e6/L PCP SMZCO tiw / 戊烷脒气雾剂 qw 100e6/L 弓形虫 SMZCO 50e6/L MAC Clarithromycin CMV ganciclovir / cidofovir,病例,一位护士，在给未抗病毒治疗患者静脉注射时，不慎针头刺到自己手，出血了，如何处置？最好预防治疗时间？疗程？预防效果如何？,职业暴露的预防,预防措施 根据暴露源和暴露的级别选择药物预防方案； 疗程：4W； 开始用药时间：24小时内预防药物：根据暴露危险程度级别选择方案基本用药：齐多夫定+拉米夫定强化用药：齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦或克力芝,预 防,预 防,管理传染源切断传播途径保护易感人群,管理传染源,关爱艾滋病患者， 艾滋病日 每年12月1日 Live, let live 相互关爱，共享生命,管理传染源,报传染病卡（按乙类传染病报卡）高危人群普查治疗病人检测无症状HIV感染者,切断传播途径,广泛宣传和普及HIV/AIDS的常识,切断传播途径,管理性工作者-使用安全套,切断传播途径,针对经血传播远离毒品注意个人卫生控制输（受）血传播控制医源性传播,切断传播途径,远离毒品 禁毒 美沙酮替代 清洁针筒替