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1 卫生部规划教材 药物化学 第7版 主讲 李瑞燕 中枢神经系统药物 第二章 2 本章内容 第一节 镇静催眠药第二节 抗癫痫药第三节 抗精神病药第四节 抗抑郁药第五节 镇痛药第六节 神经退行性疾病治疗药物 3 第一节 镇静催眠药 两者无本质的区别 小剂量 镇静中等剂量 催眠大剂量 麻醉 抗惊厥过量 死亡 催眠药 引起类似正常的睡眠镇静药 使处于安静或思睡状态 4 按化学结构分类 苯二氮类 地西泮巴比妥类 异戊巴比妥非苯二氮类GABA受体激动剂 酒石酸唑吡坦其他类 5 一 苯二氮类 结构组成 苯环七元亚胺内酰胺环 1 5 2 4 3 6 7 8 9 6 1 苯二氮类的发展 发现 氯氮 Chlordiazepoxide 1 2 3 4 5 6 7 8 9 7 地西泮 Diazepam 结构特征 苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮 类母核 5位苯环 7位吸电子基 Cl 8 水解开环 1 2 4 5 1 2 5 2 苯二氮类的理化性质 9 3 苯二氮类药物的作用机制 当苯二氮类药物占据苯二氮受体时 则GABA就更易打开Cl 通道 促进Cl 内流 增强受体与GABA的亲和力 增强GABA的作用 从而产生镇静 催眠 抗焦虑 抗惊厥和中枢性肌松等药理作用 10 4 结构改造及构效关系 1 苯二氮分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需 A B C 11 2 在7位上引入吸电子基 NO2 能显著增加活性 地西泮 硝西泮作用比地西泮强 7 7 A A 12 3 在2 位上引入吸电子基 F 能显著增加活性 氟地西泮 作用比地西泮强 剂量小 地西泮 1 2 2 C C 13 4 1位N以长链烃基取代 如环丙甲基 可延长作用时间 地西泮 氟托西泮 作用强而持久 安全范围大 称为长效安定 B B 14 5 1 2位或4 5位骈入杂环可增加活性 1 2位并入三氮唑环后 增加其稳定性 而且还增加了与受体的亲和力 生理活性增强 用药剂量减少 阿普唑仑 1 2 15 4 5位并入四氢噁唑环 具有较好的镇静催眠作用 可视为前体药物 其含氧环可在代谢过程中除去 氯噁唑仑Cloxazolam 16 苯二氮类药物的构效关系 17 5 苯二氮类药物的体内代谢途径 去N 甲基 C 3位上羟基化 苯环酚羟基化 氮氧化还原 1 2位开环 18 地西泮 Diazepam 化学名 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂 2 酮又名 安定 19 标示氢和外加氢 标示氢 定位氢 1H 吡咯3H 吡咯 外加氢 1 4二氢吡啶 标示氢 确定环上饱和元素位置 环中最多的累积双键 还可指示主要的功能基由定位号和H置于环系之前分辨环上的异构体 20 标示氢 指示主要的功能基1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂 2 酮 1 确定母核名称 编号2 是否最多累积双键3 1H 1 4 苯并二氮杂 H H 21 理化性质 1 性状 白色或类白色的结晶性粉末 无臭 味微苦 易溶于丙酮 氯仿 溶于乙醇 几乎不溶于水 22 2 水解开环 1 2 4 5 1 2 5 23 3 鉴别反应加碘化铋钾 产生橙红色的沉淀 此为生物碱的一般反应 24 体内代谢 去甲基 羟基化 去甲地西泮 奥沙西泮 替马西泮 葡萄糖醛酸结合物 葡萄糖醛酸结合物 有活性 25 临床用途 与中枢的苯二氮受体结合产生安定 镇静 催眠 肌肉松弛和抗惊厥等作用用于神经官能症 26 HCl 27 二 巴比妥类药物Barbiturates 结构分类理化性质作用机制构效关系合成代表药物 异戊巴比妥 28 1 巴比妥类药物的结构 巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类Barbiturates 环丙二酰脲 29 巴比妥类药物的分类 1 30 巴比妥类药物的分类 2 31 巴比妥类药物的分类 3 32 巴比妥类药物的分类 4 33 2 巴比妥类药物的理化性质 互变异构性弱酸性易水解性金属盐沉淀 络合反应 34 互变异构性 三酮式单内酰亚胺双内酰亚胺三内酰亚胺 35 呈弱酸性能溶于强碱 NaOH或Na2CO3 溶液中形成钠盐 36 不稳定性 易水解开环 速度及产物取决于pH及温度 随pH及温度的升高 水解加速 37 3 作用机制 巴比妥类通过延长氯通道开放时间而增加Cl 内流 引起超极化 抑制Ca2 依赖性动作电位 抑制Ca2 依赖性递质释放 表现拟GABA作用 38 4 巴比妥类药物的构效关系 酸性解离常数 脂水分配系数对药物作用强弱和起效快慢的影响体内代谢与药物作用时间的关系 39 酸性解离常数对药物作用的影响 40 脂 油 水分配系数 P 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P C0 Cw 药物具有亲水性才能在体液中转运 具有亲脂性才能透过血脑屏障 41 脂水分配系数对药物作用的影响 5位上C总数脂溶性取代基的碳原子总数为4 8时 活性最好 酰胺N上引入甲基 脂溶性酸性若两个酰胺N上均引入烷基 则转为惊厥作用 OS 脂溶性 易透过血脑屏障 起效快 42 43 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 1 5位取代基的生物氧化 1 44 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 2 5位取代基的生物氧化 2 45 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 3 5位取代基的生物氧化 3 苯巴比妥 46 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 4 酶促水解开环 47 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 5 脱硫 脂溶性起效慢 硫喷妥 戊巴比妥 48 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 6 N 脱烃基 长效催眠药 49 通用合成路线 异戊巴比妥的合成 R1 异戊基R2 乙基 巴比妥类药物的合成通法为丙二酸二乙酯合成法 中间体I 中间体II HX HX 2C2H5OH 50 代表物 异戊巴比妥Amobarbital 51 结构式 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮5 Ethyl 5 3 methylbutyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione 分子式C11H18N2O3分子量226 28 1 2 3 52 性质 异戊巴比妥 白色结晶性粉末 无臭 味苦 在乙醇或乙醚中易溶 在氯仿中溶解 水中极微溶 不稳定性 53 鉴别 异戊巴比妥 Na2CO3 过量的AgNO3 54 鉴别 55 代谢 主要代谢途径5位取代基上氧化 主要是5位异戊基叔碳上的氢原子被氧化成羟基 与葡萄糖醛酸结合从肾脏消除 56 临床用途 主要用于镇静 催眠 抗惊厥 久用可产生耐受性和依赖性 肝功能严重减退者慎用 57 非苯二氮类GABA受体激动剂 唑吡坦的介绍 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐 58 作用靶点 选择性地与苯二氮 1受体亚型结合与 2 3受体亚型亲和力很差 高度选择性 59 酒石酸唑吡坦 新结构类型 2 4 5 7 8 60 体内代谢 口服给药后迅速吸收 first passeffect 代谢以氧化为主 61 作用 具较强的镇静 催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内 极少产生耐受性和身体依赖性 临床用途 62 2 抗癫痫药物 癫痫 大脑局部神经元过度兴奋 产生阵发性放电 导致的慢性 反复性 突发性的大脑功能失调 63 按其发作时的表现分为 大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态 抗癫痫药物 可抑制大脑神经的兴奋性 用于控制和防止癫痫发作 64 抗癫痫药物分类 根据化学结构类型分 酰脲类 巴比妥类 乙内酰脲类 苯二氮类二苯并氮杂类GABA类似物脂肪羧酸类磺酰胺类 65 一 酰脲类 结构类型 66 苯妥英钠 PhenytoinSodium 化学名 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐又名 大伦丁钠 DiantinSodium 67 理化性质 1 性状 白色粉末 无臭 味苦 微有引湿性 68 2 水溶液呈碱性反应 在空气中渐渐吸收CO2 分解为苯妥英 水溶液变混浊 要密闭保存 理化性质 CO2 69 3 碱水解反应 鉴别 与碱加热 分解 释放NH3 70 4 汞盐反应 本品水溶液 二氯化汞 白色沉淀 NH3水中不溶 巴比妥类药物发生的汞盐反应 产生的沉淀可溶于氨水 71 5 络合反应 本品水溶液与吡啶 硫酸铜 蓝色 巴比妥类 紫色 硫喷妥钠 绿色 72 体内代谢 口服吸收较慢个体差异大 须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量 在肝脏被肝微粒体酶代谢 氧化代谢物是 葡萄糖醛酸结合物 73 苯妥英钠为肝酶的强诱导剂 可使合并应用的药物 如氯霉素 青霉素 异烟肼 代谢加快 血药浓度降低 抗惊厥作用强 毒性大 致畸形 74 临床作用 作用机制尚未完全明确癫痫大发作和局限性发作的首选药 对小发作无效 二 苯并二氮类 镇静 催眠 抗焦虑作用抗惊厥作用 用于控制各种癫痫如氯硝西泮 氯巴占等 氯硝西泮氯巴占clonazepamclobazam 三 二苯并氮杂类 卡马西平 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构 77 卡马西平 Carbamazepine 化学名 5H 二苯并 b f 氮杂 5 甲酰胺5H Diben b f azepine 5 carboxamide 2 3 4 6 7 8 9 a b c d e f 78 理化性质 1 性状 白色或类白色的结晶性粉末 具多晶型 易溶于二氯甲烷 略溶于乙醇 几乎不溶于水 79 2 稳定性 干燥和室温下稳定 片剂在潮湿中 药效降低至原来的1 3 原因可能是生成了本品的二水合物 表面硬化 溶解和吸收困难 80 长时间光照 固体表面变橙色 部分生成二聚体和10 11 环氧化物 仍有活性 需避光保存 10 11 81 3 鉴别 定性定量 结构呈一个大共轭体系 乙醇溶液在235nm和285nm处有最大吸收 82 体内代谢 水溶性差 口服吸收慢且不规则 在肝脏代谢 代谢物10 11 环氧卡马西平仍具活性 83 临床用途 Carbamazepine主要治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作作用机制类似苯妥英钠 合成路线 四 GABA衍生物 从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物 普洛加胺加巴喷丁氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin 86 普洛加胺 结构特点 二苯甲叉基与 氨基丁酰胺两部分组成亚胺水解前药 增加其脂溶性 能透过血脑屏障 二苯亚甲基使药物极性减少 更易进入脑内在中枢神经系统的内被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用 GABA 前药的作用 88 代谢途径 除SL79 182外 其它均有活性 作用于GABA受体发挥作用对癫痫 痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速 药理学作用 五 脂肪羧酸类 丙戊酸丙戊酸钠丙戊酰胺 六 新结构类型 非尔氨酯拉莫三嗪felbamatelamotrigine 92 3 抗精神病药Antipsychotics 抗精神失常药 一类治疗精神疾病的药物根据药物的主要适应症 可分为 抗精神病药 抗抑郁药 抗焦虑药 催眠镇静药 抗躁狂药 93 作用机制 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺 DA 过多有关 经典的抗精神病药 DA受体阻断剂 阻断DA受体 降低DA功能但有锥体外系副作用 非经典的抗精神病药 DA与5 HT受体的双相调节有关锥体外系副作用少 94 结构类型 吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪 噻吨类 硫杂蒽 氯普噻吨三环类二苯氮类 氯氮平丁酰苯类 氟哌啶醇取代苯甲酰胺类 甲氧氯普胺 舒必利 95 一 吩噻嗪类 2 1 3 4 5 6 7 8 9 10 96 发现 临床用异丙嗪抗组胺药物观察到有较强镇静催眠作用经构效关系研究开发出第一个典型的抗精神病药 氯丙嗪 异丙嗪Promethazine 2 97 结构改造及构效关系 2 Cl 活性的必需结构 2 Cl分子的不对称性 侧链倾斜于含Cl的苯环是此类药物抗精神病作用的重要结构特征 失去氯原子无作用 2 2 98 药物与DA构象越吻合 作用越强 99 2 10位上进行改造 奋乃静 Perphenazine 哌嗪环取代 N CH3 2作用与氯丙嗪相似 强度增大 100 氟奋乃静 Fluphenazine 氟奋乃静 Fluphenazine 哌嗪环 N CH3 2 FC3Cl抗精神病的作用强度 101 氟奋乃静庚酸酯 长效前药成酯药物的脂溶性水解成药的速度体内吸收作用时间 102 氟奋乃静癸酸酯 长效前药 103 3 10位N被C取代 噻吨类或硫杂蒽类 并通过双键与侧链相连 104 4 吩噻嗪环的5位S C C C C 丙咪嗪抗抑郁药 三环类抗抑郁药 105 吩噻嗪类药物的构效关系 106 盐酸氯丙嗪 化学名 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐又名 冬眠灵 107 理化性质 1 性状 白色或乳白色结晶性粉末 有引湿性 溶于水 EtOH或氯仿 在乙醚 苯中不溶 2 酸性 水溶液显酸性反应 3 稳定性在空气中或日光中放置渐变红色 易被氧化 加抗氧剂 108 4 光化毒反应 盐酸氯丙嗪注射剂在日光下 易变质 pH下降 而且部分病人用药后在日光下会发生严重的光化毒反应 过敏反应 109 110 5 与氧化剂反应 本品 稳定的红色 本品 硝酸红色 鉴别 三氯化铁 111 体内代谢 特点 可口服 但吸收的规律性不强 个体差异大 在肝脏中代谢 体内代谢复杂 尿中存在20多种代谢物 112 主要代谢途径 N 氧化 硫原子氧化 苯环羟基化 侧链去N 甲基和侧链的氧化 氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 体内代谢 113 脱烷基 羟基化 氧化 氧化 羟基化 羟基化 烷基化 CH3 CH3 羟基化 114 合成 HCl 115 HCl 116 二 噻吨类 硫杂蒽 氯普噻吨 Chlorprothixene 侧链双键 顺式作用 反式治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症等 117 三 丁酰苯类 氟哌啶醇 118 氟哌啶醇 Haloperidol 化学名 1 4 氟苯基 4 4 4 氯苯基 4 羟基 1 哌啶基 1 丁酮用于治疗精神分裂症及躁狂症 有锥体外系副反应 119 四 二苯并二氮杂类 氯氮平 Clozapine 临床用途 非经典的抗精神病药 广谱 阻断DA受体的作用较经典的抗精神病药弱 是DA与5 HT受体的双相调节作用 锥体外系副作用和迟发性运动障碍较轻 用于治疗多种类型的精神分裂症 120 治疗毒性 在微粒体或嗜中性粒细胞和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性 121 4 抗抑郁药Antidepressants 抑郁症 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 并有自主神经或躯体性伴随症状 机制 可能与脑内递质NE 5 HT的浓度降低有关 122 药物分类 按作用机制分类 去甲肾上腺素 NE 重摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 单胺氧化酶 MAO 抑制剂选择性5 HT再摄取抑制剂 123 一 单胺氧化酶 MAO 抑制剂 脑内MAO有两种亚型 分别是MAO A和MAO B MAO A与NE和5 HT的代谢脱胺有关 所以MAO A是抗抑郁药的主要靶酶 近年来 发现了一类新型选择MAO A抑制剂 124 吗氯贝胺 化学名 4 氯 N 2 4 吗啉基 乙基 苯甲酰胺 125 本品吸收快而完全 分布广 几乎全部自肝脏代谢 只有很少部分原型排出 无催眠副作用 通过可逆性地抑制MAO A 提高脑内NE 多巴胺和5 HT的水平 产生抗抑郁作用 126 二 5 羟色胺重摄取抑制剂 抑制神经细胞对5 HT的重摄取 提高其在突触间隙中的浓度 改善病人的低落情绪 选择性强 副作用明显低于三环类 127 盐酸氟西汀 FluoxetineHydrochloride S异构体的活性较强 临床用外消旋体肝脏代谢成活性的去甲氟西汀 在肾脏消除 128 临床用途 选择性5 羟色胺 5 HT 再摄取抑制剂提高突触间隙中5 羟色胺的浓度 改善病人的情绪 与三环类相比 疗效相当 但较少抗M胆碱受体的副作用和较少心脏毒性 用于抑郁症 选择性强 129 三 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 特点 都有三环 并具有一叔胺或肿胺侧链 结构分类 二苯并氮杂类二苯并氧氮杂类二苯并环庚二烯 130 盐酸丙米嗪 吩噻嗪5位S C C 化学名 N N 二甲基 10 11 二氢 5H 二苯并 b f 氮杂 5 丙胺盐酸盐 乙撑基 a b c f 10 11 131 稳定性 本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解 132 133 代谢 在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障 134 代谢途径 去甲丙咪嗪 2 羟基化失活 135 临床用途 三环类抑制NE重摄取 用于治疗内源性抑郁症 反应性抑郁症及更年期抑郁症 小儿遗尿 136 盐酸阿米替林 吩噻嗪5位S C C 乙撑基 吩噻嗪环的10位N C 侧链相连 丙咪嗪 137 5 镇痛药 疼痛作用于身体的伤害性刺激 在脑内的反映许多疾病的常见症状剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦 引起血压降低 呼吸衰竭 甚至导致休克而危及生命 138 镇痛药 对痛觉中枢选择性的抑制 使疼痛减轻或消除的一类药物不影响意识 触觉 听觉不干扰神经冲动的传导 139 镇痛药 吗啡类 麻醉性 镇痛药 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视 听 触等幻觉 易被滥用 用药后极短时间 可产生 毒瘾 成瘾性 大剂量使用则可刺激脊髓 造成惊厥乃至整个神经系统抑制 引起呼吸衰竭而死亡 呼吸抑制 珍爱生命 远离毒品 140 麻醉性 镇痛药解热镇痛药作用机制作用于阿片受体抑制PG的生物合成适应症中枢镇痛 外周钝痛内脏绞痛副作用麻醉 成瘾 无成瘾 无耐药耐药 呼吸抑制 141 按来源分类 吗啡生物碱吗啡结构改造药物 半合成 合成镇痛药 142 一 吗啡及其衍生物 吗啡是罌粟科植物罌粟未成熟果实的乳汁中提取而得 具有镇痛止咳作用 为最早应用的镇痛药 阿片中含生物碱至少25种 其中吗啡的含量最高 20 为主要镇痛成分 143 盐酸吗啡 MorphineHydrochloride 吗啡喃 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 144 结构特点 五环并合 有5个手性碳 天然Morphine为左旋体 Morphine右旋体无镇痛作用 5 6 14位的H与9 13位的乙胺链呈顺式 4 5位的氧桥与乙胺链呈反式 145 二 吗啡结构改造药物 3 OH 6 OH 7 8 17 N甲基 146 可待因 Codeine 镇痛药和镇咳药临床上用其磷酸盐 常含有一个半分子的水 适用于中度疼痛 临床主要用于中枢性镇咳药 147 海洛因 镇痛及麻醉作用均强于吗啡 毒性大5 10被 成瘾性更大 欣快感更强 148 氢吗啡酮 C环改造活性增强7 8位双键氢化6位羟基氧化成酮 镇痛作用为吗啡的3 5倍 更易成瘾 被定为禁用的毒品 C 149 埃托啡 Etorphine 高效镇痛 6 7 8 14 150 盐酸纳洛酮 NaloxoneHydrochloride 17位引入烯丙基或小环甲基吗啡受体的纯的拮抗剂 研究阿片受体功能的重要工具药 吗啡类药物中毒的解毒剂 14 7 8 17 151 吗啡的构效关系 152 代表药物 盐酸吗啡 化学名 17 甲基 3 羟基 4 5 环氧 7 8 二脱氢吗啡喃 6 醇盐酸盐三水合物 吗啡喃 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 153 理化性质 1 性状 MorphineHydrocloride为白色 有丝光的针状结晶或结晶性粉末 无臭 遇光易变质 在水中溶解 乙醇中略溶 在氯仿或乙醚中几乎不溶 154 2 酸碱性 Morphine为两性化合物 酚羟基 酸性 叔胺基 碱性 药用盐酸盐 155 3 还原性 Morphine及MorphineHydrochloride光照下被空气氧化 避光密闭保存 N 氧化吗啡 吗啡 伪吗啡 156 4 稳定性 MorphineHydrochloride的水溶液在酸性下稳定 中性和碱性下易被氧化 配制注射剂应注意 最适pH3 5 充入N2 加抗氧剂 157 5 脱水重排 Morphine在酸性中加热 脱水重排 阿扑吗啡 Apomorphine 阿扑吗啡 邻醌化合物 红色 158 阿扑吗啡 Apomorphine 多巴胺受体激动剂 可兴奋中枢的呕吐中心 临床上用作催吐剂 159 6 颜色鉴别反应 MorphineHydrochloride的颜色鉴别反应 与中性FeCl3试液反应 Marquis反应 与甲醛硫酸试液反应 Frohde反应 与钼硫酸试液反应 蓝色 蓝紫色 紫色 蓝色 绿色 160 7 限量检查 原料中产生 可待因蒂巴因罌粟酸储存中产生 伪吗啡N 氧化吗啡 可待因 蒂巴因 罌粟酸 161 体内代谢 口服 胃肠道易吸收 但肝脏有首过效应 生物利用度低 常皮下注射 162 代谢途径 肝脏代谢 葡萄糖醛酸结合 排出 游离体排出 去甲基吗啡活性低毒性大 163 临床用途 Morphine作用于阿片受体产生镇痛 镇咳 镇静的作用及抑制肠蠕动的作用 主要用于抑制剧烈疼痛 麻醉前给药 副作用 成瘾性 呼吸抑制 耐药性 便秘 164 镇痛药的结构特征 分子中具有一个平坦的芳环结构有一个碱性中心 能在生理pH条件下大部分电离为阳离子 碱性中心和平坦结构在同一平面含有哌啶或类似哌啶的空间结构 而烃基部分在立体构型中 应突出在平面的前方 165 吗啡及其类似物的结构特征 166 设想中的吗啡受体的模式图象 三点结合受体图象 阴离子结合部位 X 与芳香环相适应的平坦区 与哌啶环相适应的空穴 电荷中心 167 设想的受体也包括三个部分 一个平坦的结构 可以与药物的苯环通过范德华力连接一个阴离子部位 能与药物的正电中心以静电结合一个方向合适的空穴 与哌啶环相适应 168 三点结合受体图象 四点结合 五点结合 激动剂 拮抗剂 非那罗辛 169 纳洛酮 纳洛啡 170 阿片受体 自七十年代初 证实脑内存在阿片受体阿片受体 四种 各自有亚型 产生各自的兴奋效应 吗啡 激动 三种受体 171 内源性镇痛物质的发现 阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛物质 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽 172 内源性镇痛物质 173 脑啡肽 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生吗啡样作用 现已发现与吗啡相似的肽类物质有20多种 统称为内啡肽 174 未来镇痛药的发展方向 寻找高效 低毒 非成瘾性的镇痛药 寻找专属性的 型受体激动剂可得到无成瘾性的镇痛药 受体 1为纯的镇痛作用的受体 2可能与副作用有关寻找专属性的 1型受体激动剂 得到高效无成瘾性的镇痛药 新的镇痛靶点的发现 得到新型的无成瘾性的镇痛药 175 三 合成镇痛药 结构类型 吗啡喃类 左啡诺 左托啡诺苯并吗喃类 喷他佐辛哌啶类 哌替啶 芬太尼氨基酮类 美沙酮其他类 奈福泮 176 酯键 在酸催化下易水解 在pH4时最稳定 短时煮沸不致分解 哌啶类 盐酸哌替啶又名 度冷丁 4 1 2 3 177 肝脏代谢 主要代谢物哌替啶酸 去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 178 临床用途 阿片受体激动剂 镇痛为吗啡的1 10 成瘾性 吗啡常用于分娩痛 起效快 作用时间短 对新生儿的呼吸抑制小 179 阿法 倍他罗定 比 作用大6倍作用比哌替啶强而起效快 时间更短适用于小手术镇痛 阿法罗定 倍他罗定 180 芬太尼 Fentanyl 本品为强效的镇痛药 镇痛作用比吗啡强100倍 临床上用于手术后的止痛和癌症的镇痛 亦用于麻醉给药 181 开链氨基酮类 美沙酮 化学名 4 4 二苯基 6 二甲氨基 3 庚酮盐酸盐药用外消旋体 左旋体活性 右旋体 1 5 2 7 182 理化性质 1 性状 无色结晶或白色结晶性粉末 无臭 味苦 易溶于醇和氯仿 溶于水 不溶于醚和甘油 2 稳定性 Methadone的有机溶液在30 贮存时 形成Methadone的N 氧化物 183 2 稳定性 本品水溶液光照部分分解 溶液变成棕色 pH改变 旋光度降低 184 羰基位阻大 因而化学活性显著降低 不能生成缩氨脲或腙 也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原 185 3 叔胺基团 生物碱 的反应 鉴别 本品水溶液 苦酮酸沉淀本品水溶液 甲基橙沉淀 1 1 过量的NaOH 黄色 析出游离碱 186 体内代谢 主要代谢途径 N 氧化 N 去甲基 苯环羟化 羰基氧化 羰基还原 187 脱烷基 N 氧化 羟基化 羰基还原 羰基氧化 188 合成 H HCl 189 190 临床用途 Methadone为开链化合物 但羰基碳原子带部分正电荷 与氮原子上未共用电子对有亲核性 可形成与Morphine的哌啶环相似的构象 为阿片受体激动剂 191 镇痛 吗啡 哌替啶 可用于各种疼痛 镇咳 成瘾性小 但毒性较大 有效 中毒剂量接近 安全度小 很少用于疼痛 临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法 临床用途 192 苯吗喃类 喷他佐辛 Pentazocine 又名 镇痛新 193 母环 苯并吖辛因 194 苯吗喃类 苯吗喃类三环 ABD 化合物第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药 A B D 195 光学活性 三个手性碳 用消旋体环上6 11位甲基呈顺式构型 两性化合物 196 作用 阿片受体部分激动剂作用于 型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛效力为Morphine三分之一为Pethidine的三倍副作用小 成瘾性小 197 结构改造 变换氮原子上的取代基 198 其它苯吗喃类药物 非那佐辛 氟镇痛新 199 奈福泮 Nefopam P69 八元杂环 2 5氮氧苯并辛因 成瘾性小用于手术后疼痛 癌症痛及烧伤疼痛等 1 2 200 第六节神经退行性疾病治疗药物drugsforneurodegenerationdisease 201 一 抗帕金森病药antiparkinsonismagents 又称震颤麻痹 是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病 主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止 并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍 并伴有知觉 识别和记忆障碍 是中老年人的常见病 破坏了DA和乙酰胆碱之间的平衡 最终表现为DA的功能减弱 乙酰胆碱的功能