基于模型的Meta分析方法ppt课件.ppt

基于模型的Meta分析方法一个研究实例 1 研究目的 种族差异是国际上最为关注的研究课题之一基于模型的Meta分析是最新的定量研究工具之一基于文献数据 为瑞舒伐他汀在中国注册的临床试验方案提供参考信息起始剂量样本量 探寻个体间与个体内变异 维持剂量用药疗程 2 东方人 3 瑞舒伐他汀剂量与LDL C下降值 4 瑞舒伐他汀的群体药动学 亚裔比西方人群清除率CL小2倍 东方人用量 5 基于文献均数 标准差 数据 建立群体药效学模型 评价瑞舒伐他汀在东西方高血酯人群的降LDL C作用 比较种族差异多剂量随机对照临床试验的检索流程 6 研究数据与样本量 34个合格临床研究文献12个为多剂量设计 9个西方人群 3个亚裔人群 22个为单剂量设计 18个西方人群 4个亚裔人群 2个多剂量试验为中国临床试验原始数据14个多剂量设计均属随机平行对照试验 其中12个为双盲试验3个安慰剂对照试验绝大多数为多中心临床试验建模数据西方人群为3651例亚裔人群为848例 7 三种类型数据集 平均数据集由文献中获取的平均LDL C 下降值构成个体数据集依据文献中均数 标准差和样本量 用MonteCarlo模拟1000套个体数据 每套样本量等同原文献典型个体数据集为个体数据集中的一个典型数据集 其药效学参数居以上数据集的90 CI内 且最接近中位数 8 建模和NONMEM法 基本模型固定效应模型随机效应模型 9 平均数据集 个体化数据集 典型个体化数据集的建模结果 10 NONMEM法成功运行的不同数据集结果 Mean数据集 再根据文献固定gamma和E0 个体典型数据集 11 TVP typicalpopulationparametervalue SE standarderror RSE relativestandarderror calculatedasSE TVPandexpressedasapercentage 95 CI lowerandupperlimitsofthe95 confidenceinterval calculatedasparameterestimates 1 96SE Interindividualvariabilitywasexpressedaspercentagecoefficientofvariation CV andwascalculatedbytakingthesquarerootof thevarianceassociatedwiththeparametervalues andmultiplyingby100 Residualerrorwasexpressedasstandarddeviation 典型个体化数据集的群体药效学参数 12 亚裔人群 右 与西方人群 左 的量效曲线与数据数据Redround individualobservedeffectinWesternpatients blacktriangle individualobservedeffectinAsianpatients redcurve themodel predicteddose responsecurveinWesternpatients blackcurve themodel predicteddose responsecurveinAsianpatients 13 亚裔人群 黑 与西方人群 红 的对数剂量与LDL C下降率曲线Redcurve LDL C changeinWesternpatients Blackcurve LDL C changeinAsianpatients Verticaldashline rosuvastatin11mg Horizontaldashline 48 reductioninLDL C 14 Mean数据集结果 15 西方人群的建模数据的拟合优度 A Scatterplotofpopulationmodel predictedeffects PRED versusobservedeffects OBS B Scatterplotindividualmodel predictedeffects IPRED versusOBS Thesolidlineisthelinearofidentity C Plotofweightedresiduals WRES versusPRED D PlotofWRESversusthepatient sidentificationnumber ID A B C D 16 亚裔人群的建模数据的拟合优度 A Scatterplotofpopulationmodel predictedeffects PRED versusobservedeffects OBS B Scatterplotindividualmodel predictedeffects IPRED versusOBS Thesolidlineisthelinearofidentity C Plotofweightedresiduals WRES versusPRED D PlotofWRESversusthepatient sidentificationnumber ID A B C D 17 西方人群 A 和亚裔人群 B 的剂量 用药时间 疗效关系Theresponseisimprovedwiththeincreaseindose butitismaintainedatdifferenttimeafter4weeksduringchronictherapy A B 18 不同数据集与子集中Emax ED50 和E0的群体值 典型值 Thesolidandbrokenlinesaretheparametervalueand 1 96SEvaluesfromthetotaldataset respectively 19 22个验证试验的PRED和真值间的预测误差 Pe Pe predictionerror calculatedas PRED RV RVandmultiplyingby100 RV realvalueinonedosetrial PRED model predictedvalue 20 方法学问题 与群体药动学不同 以临床量效数据进行群体药效应分析 由于其药效指标影响因素多 变异大 试验数目和剂量水平有限 使得基于模型的Meta分析常难以成功本研究共纳入14个建模试验 44个剂量 用各组的LDL C下降均值仍不能有效地建模 文献中有限的均数和标准差难已利用本研究的基本思路是 直接模拟各试验的个体化数据并予以合并 降低Meta分析的严谨和苛刻要求 建立模型 在重复的数据集中筛选出群体药效学参数 并采用多个外部数据验证 21 方法学分析 模拟个体化数据的优点是个体的数据量大 易于建模每个试验所模拟的数据量等同于原试验的样本量 这样在合并数据时 样本量大的试验 其权重较大本法在一定程度中考虑了个体间和个体内变异 将为进一步试验的样本量估算提供依据在不能按常规方法建模时 作为一种新选择 并能够获取不少有用信息 22 风险评估 这种模拟个体数据的风险是忽略了不同试验间的误差 从而不能保证结果的准确性和可靠性内部验证有效性降低 因此多个外部数据的验证不可缺少的 本研究以22个单剂量试验的均数值作为真值 与模型的预测值进行比较 从而确定了该模型的可靠性由于固定效应较少 变异性增大 低剂量时尤其严重 特别是融入的试验间变异 因此不能苛求本法和群体药动学用一样的模型评价标准 应允许其有较大的随机效应要求纳入试验的样本量和剂量水平不能太少 本研究总样本量达到4509例 西方人为3651例 样本量较东方人 848例 高 故其NONMEM法运行成功率也较东方人大 48 4 vs35 1 模拟的数据量也不宜太少 23 最终模型所提供的信息 本模型及其所提供典型参数具有一定临床指导意义每日剂量在11mg时