浅谈麻风病化学治疗的进展.doc

浅谈 摘要:综述现有抗麻风药物抗麻风菌的活力和毒副作用，以及世界卫生组织推荐的标准联合化疗方案的疗效及完成治疗后的复发率。1998年世界卫生组织麻风专家委员会第7次会议提出了缩短多菌型麻风联合化疗疗程至1年，以及单皮损少菌型麻风用3种药物的联合方案一次量治疗的建议。鉴于多菌型麻风联合化疗的疗期缩短至1年的疗效尚待观察，而单皮损少菌型麻风在我国非常少，建议我国仍以世界卫生组织标准联合化疗方案固定疗期的治疗为宜。 麻风病在我国流行已久。由于该病可致畸残和难以治愈，因此社会偏见十分严重。自1982年世界卫生组织（who）研究组推荐麻风联合化疗（mdt）方案以来1，目前全球几乎所有登记治疗的患者均在用mdt治疗。至1998年初全球累计mdt治愈患者数为1070万例，报告的mdt覆盖率为99.4%2。本文综述了近年来可用于麻风mdt的药物及mdt的研究进展。 一、目前可用于麻风mdt的药物及其抗菌活力和毒副作用3 氨苯砜（dds）：dds每日100mg口服相对无毒性，且价格低廉。上述剂量所致血清峰浓度为其抗麻风菌最低抑菌浓度（mic）的500倍左右，有弱的杀菌作用。由于该药在体内排泄缓慢，半衰期平均为28小时，1次口服100mg后对完全敏感的菌株，其抑制作用可持续10天左右。近年来裸鼠实验证明，每日用dds加氯苯吩嗪（b663）联合给药12周，可杀灭99.999%的活菌，其活性程度比预期的强得多4。这一观察结果已在一项临床试验中证实。在该试验中，对多菌型麻风予mdt方案中的dds+b66治疗1个月后，在大多数瘤型患者中示有显著的杀菌活性。对所治疗的10例患者的麻风杆菌作正常小鼠足垫接种，其中4例失去了感染性5。迟发性超敏反应和较少见的粒细胞缺乏症偶有报告。dds治疗后常见轻度溶血性贫血，除伴有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者外，严重的溶血性贫血极少见。 利福平（rfp）：rfp是迄今对麻风菌最有效的杀菌性药物，其活性比任何单一抗麻风药物或其它抗麻风药物联合应用的作用要强，在麻风病的治疗中仍然发挥关键性作用。rfp600mg每月一次给药对麻风菌有高度杀菌作用，几乎与rfp每日给药一样有效。其毒性与给药剂量及频率有关。在mdt方案中，600mg每月一次的标准剂量证明相对无毒性，尽管偶有报告发生肾功能衰竭、血小板减少、流感样综合征和肝炎者。 氯法齐明（clofazimine,b663）：在mdt方案中治疗多菌型麻风的剂量实际上没有毒性。近来的研究发现b6631200mg每月1次服用，其抗麻风菌效果相当于mdt方案中b663标准剂量（300mg每月1次和50mg/d）的疗效6，提示b663总量可能减少，且可能予每月1次给药。然而每月1次大剂量服用时，其潜在的胃肠道不良反应令人关注。 氧氟沙星（ofloxacin,oflo）：在已开发的许多氟喹诺酮类药物中，oflo是令人最感兴趣的一个药物。临床试验结果表明，治疗麻风病的最适剂量是400mg/d。虽然oflo一次剂量对麻风菌即有中度杀菌作用，但治疗22天则可杀灭瘤型患者体内99.99%的活菌。其副作用包括恶心、腹泻和其它胃肠道不适以及各种中枢神经系统症状，如失眠、头痛、眩晕、紧张和幻觉。大多数副作用无需停药，严重副作用则少见。 米诺环素（minocycline，mino）：属于四环素类抗生素，有显著的杀麻风菌活性。其对麻风菌的杀菌活性比甲红霉素强，但比rfp低得多。标准剂量是100mg/d，其血清峰浓度超过其抗麻风菌mic的10倍20倍，已证明对瘤型麻风有显著杀菌活性7。不良反应包括牙齿变色，因此妊娠妇女、婴儿、儿童不宜使用。其它不良反应包括少见的皮肤、粘膜的色素沉着，各种消化道症状和中枢神经系统症状，如眩晕、行走不稳。该药最常用于痤疮的长期治疗，表明通常人对该药的的耐受良好。然而近来报告见有少而严重的不良反应如自身免疫性肝炎、红斑狼疮样综合征8。 甲红霉素（clarithromycin,clari）:clari属于大环内酯类抗生素，在小鼠和人体内对麻风菌有显著的杀菌作用。瘤型患者以clari500mg/d口服，在治疗28天和56天内可分别杀灭99%和99.9%的活菌。最常见的不良反应是胃肠道刺激，包括恶心、呕吐和腹泻，一次剂量达2 000mg时，上述不良反应更明显5。 二、who标准mdt方案及疗效 1982年以前麻风病主要采用dds单疗，1982年who化疗研究组推荐采用mdt，少菌型麻风mdt的疗期为6个月，多菌型麻风mdt的疗期至少两年，如有可能，则可治疗到皮肤涂片查菌阴性。后来的经验表明，大多数关于多菌型麻风mdt方案固定疗期（即24个月，而不管皮肤涂片结果如何）的疗效是令人满意的。因此who研究组在1994年推荐所有多菌型麻风患者应以mdt治疗2年9，至今该推荐仍然有效。 mdt方案： 1.推荐治疗多菌型麻风的标准方案（成人）：rfp600mg每月1次，监服；dds100mg/d，自服；b663 300mg每月一次监服和50mg/d自服。疗期24个月。 2.推荐治疗少菌型麻风的标准方案（成人）：rfp600mg每月1次，监服；dds100mg/d自服。疗期6个月。 疗效：who推荐的麻风mdt方案，由于得到了麻风流行国家、世界卫生大会、who地区委员会以及一些非政府机构、捐赠机构和专业团体的支持，目前全球几乎所有登记患者均在用mdt治疗。全球登记病例的mdt覆盖率已由1985年的1.5%、1990年的49%增加至1998年初的99.4%。评价mdt疗效的最重要的指标是完成治疗后的复发率。1991年who麻风科对17个国家的30名管理人员进行了一次mdt后复发的问卷调查，结果对多菌型患者mdt后随访199939人-年，92 194例中复发467例，复发率为0.23/100人-年；少菌型麻风随访409508人-年，158 182例中复发625对上述部分规划中19841992年的多菌型患者和19821992年的少菌型患者的每一队列资料进行了深入的问卷调查。总共观察20141例多菌型患者和51 553例少菌型患者，前者67例复发，年复发率为0.01%0.14%，累计复发率为0.77%，后者306例复发，年复发率为0%0.32%，统计复发率为1.07%。多菌型患者中，50%复发发生于mdt停药后的头3年内，75%发生在停药后的6年内；而少菌型病例的复发，50%发生在停药后的2.5年内，75%发生在停药后的5年内。其它类似的研究表明完成mdt后总的复发率是很低的，每年约0.1%，是dds单疗后复发率的十分之一。 1983年在马拉维开展了一项研究11，对少菌型麻风的复发诊断标准使用了严格的定义，共调查484例少菌型患者，发现12例复发，复发率为2.5%，即4年监测期内复发率为0.65/100人-年，是上述who公布数据的4倍。becx-bleumink报告12采用严格的复发诊断标准，对埃塞俄比亚3065例少菌型患者于mdt后平均随访6.1年，复发率为0.5%（1/1000人-年），且少菌型患者在停药后的第4年及4年后的复发率明显高于前3年。2379例多菌型患者平均随访4.7年，复发率为0。有意义的是这2379例多菌型患者，若在现场进行诊断，则复发率为0.24/1000人-年，而不是0。 jamet等13对高菌量（bi4.0）多菌型患者的研究提示，对这些患者中mdt后的复发率可高达20%，或4/100人-年。然而由于在现场多菌型患者中开始时平均bi4.0者较少，因此在一防治规划中，复发患者的总数是很少的。由于复发患者体内的所有麻风菌仍然对rfp和b663敏感，并对另一疗程的mdt疗效满意，从操作的观点考虑，任何麻风规划对少部分初期bi高的患者中可能出现少数复发患者应有思想准备。今后应加强高菌量多菌型麻风完成治疗后的监测。一旦出现复发，则再用一个疗程的mdt治愈这些患者。总之，麻风mdt方案已成为全球消除作为公共卫生问题的麻风和中国基本消灭麻风病的重要手段之一。 三、who推荐用于特殊的情况的mdt方案 由于变态反应或肝病不能服rfp，或对rfp耐药者9：b66350mg/d加下列药物（oflo 400mg/d、mino 100mg/d、clari 500mg/d）中的两个药物治疗6个月，继之以b66350mg/d加mino 100mg/d或oflo& nbsp;400mg/d，至少再治疗18个月。 因皮肤色素沉着而完全不能接受b663者3：以oflo400mg/d或mino 100mg/d代替who标准多菌型mdt方案中的b663；或用rfp600mg、oflo 400mg和mino 100mg3种药物的联合方案（rom），每月服药一次，治疗24个月。 四、多菌型麻风短程mdt现场试验及临床研究 进一步缩短mdt疗期的可能性于正在进行的rfp-oflo现场试验中进行了评价3。该现场试验是由联合国计划开发署/世界银行/who热带病研究和培训特别规划的一个下属部门分支杆菌病化疗指导委员会组织的一多中心双盲临床试验。患者随机分为4组，4组：标准who多菌型mdt方案治疗24个月（作为对照）；2组：标准who多菌型mdt方案+最初4周的oflo400mg/d，治疗12个月；4组：rfp 600mg/d+oflo 400mg/d，治疗4周。每组约有500例多菌型病例，自治疗开始随访35年（或在3种短程试验方案之任一方案停止治疗后随访24年）后，至今尚未见复发，提示所有3种短程试验方案与标准who多菌型麻风mdt方案治疗24个月疗效相同。此外，在一独立的回顾研究中，234例多菌型麻风中断治疗者（在mdt开始时皮肤涂片查菌均为阳性）在平均7.5年后重新返回检查。其中139例已用mdt治疗12个月或不足12个月，95例经mdt治疗1323个月，结果与用mdt治疗24个月，且平均随访4年的761例比较，自开始mdt治疗至重新返回检查时，皮肤涂片阳性率分别是1.04,0.83和1.06/100患者人-年，表明用mdt治疗12个月或不到12个月的患者的结果与完成24个月疗程者一样。根据以上信息，目前多菌型麻风mdt的疗期有可能缩短至12个月而并不增加发生rfp耐药的危险。不过其远期疗效尚有待进一步观察。 五、单皮损少菌型麻风的治疗方案 有一些证据提示单皮损少菌型麻风是一种临床类型，可予有限剂量的化疗治愈。所谓单皮损少菌型麻风即只有一块皮损，伴有感觉障碍，无周围神经受累，皮肤涂片查菌阴性。在印度一多中心双盲现场试验中证实了单皮损少菌型麻风用rfp600mg、oflo 400mg和mino 100mg组成的rom方案服药一次的疗效14。1483例单皮损少菌型麻风随机分为1组（研究组和对照组），分别用一次剂量的rom方案或6个月的who少菌型mdt方案治疗。经6个月治疗和12个月随访后，治疗失败率相同，两组均为0.9%。以一次剂量rom方案治疗的患者的不利作用和麻风反应轻微而罕见（1%），与who少菌型mdt方案治疗的患者无显著差异。根据临床进步判断，尽管rom方案一次服用的疗效比6个月mdt的疗效差，但一次量方案治疗在实施上的优点比6个月治疗大得多，特别是在印度，50%以上新发现患者是单皮损少菌型麻风。who麻风专家委员会认为，一次剂量的rom方案对单皮损少菌型麻风的治疗是一可接受且价廉有效的替代方案。由于我国单皮损的少菌型麻风很少，似无必要作出以rom方案来代替原who少菌型方案治疗的决定。 参考文献 1 chemotherapy of leprosy for control programmes.report of a who study group. geneva: world health organization,1982(who technical report series no.675):21-26 2 who action programmes for the elimination of leprosy. status reprot 1998. geneva: who/lep, 1998:7-8 3 who&n bsp;expert committee on leprosy. seventh report. who technical report series 874.geneva: who,1998:11-19 4 ji b et al. antimicrob agents chemother,1996;40:393-399 5 ji b et al.antimicrob agents chemother,1996;40:2137-2141 6 jamet p et j lepr, 1992;60:542-548 7 gelber rh et al.br med j,1992;304:91-92 8 gough a et al.br med j,1996;312:169-172 9 chemotherapy of leprosy.lepr rev,1