科学定位服务临床遏制耐药.ppt

科学定位服务临床遏制耐药 聚焦耐药菌感染和抗菌药物合理使用 2012年9月21 22日 主题为 推进抗菌药物合理应用 遏制抗菌药物耐药及耐药细菌的全球传播 的 临床微生物及感染学术论坛 在无锡举行 来自我国近800位临床微生物科 感染科 检验科 呼吸科等医师参加了此次会议来自国内外的多位教授分别从美国感染病学会抗菌药物管理指南 细菌耐药机制 抗菌药物的使用量与耐药关联度 药敏结果与临床治疗相关性等角度阐述了如何合理使用抗生素 控制细菌耐药性增加 主要内容 细菌耐药形势严峻抗菌药物管理及临床应对策略抗菌药物使用量与细菌耐药的相关性 ESKAPE 耐药菌感染是影响人类健康的重要问题 美国感染性疾病学会 IDSA 与医疗保健流行病学学会 SHEA 联合声明抗生素耐药是21世纪影响人类健康的重要问题1 Enterococcusfaecium 屎肠球菌 Staphylococcusaureus 金黄色葡萄球菌 Klebsiellapneumoniae 肺炎克雷伯菌 Acinetobacterbaumannii 鲍曼不动杆菌 Pseudomonasaeruginosa 铜绿假单胞菌 Enterobacterspecies 肠杆菌 OnigmanP MLOMedLabObs 2012Jul 44 7 52 3 2 QiuLL ChineseJournalofMisdiagnostics 2011 11 36 8960 1 美国IDSA抗生素疗效评估小组调查显示全球以上致病菌耐药严重2 我国 ESKAPE 耐药严重 CHINET耐药监测数据显示 我国 ESKAPE 耐药菌株检出率高 检出率 产ESBL大肠埃希菌 MRSA 产ESBL肺炎克雷伯菌属 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 耐万古霉素屎肠球菌 在G 菌中的检出率 朱德妹等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 耐药菌感染危害严重 治疗成功率 N 42 数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究 结果为采用非碳青霉烯类 内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析 院内死亡率 数据来自SchwaberMJ2006年发表的一项病例对照研究 N 99 PitoutJDD Drugs2010 70 3 313 333 主要内容 细菌耐药形势严峻抗菌药物管理及临床应对策略抗菌药物使用量与细菌耐药的相关性 IDSA SHEA指南 加强抗菌药物管理 DellitTHetal ClinicalInfectiousDiseases2007 44 159 77 抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类 剂量 给药途径和治疗持续时间抗菌药物管理的目的 主要目的 优化临床结果 使抗菌药物所导致的不良后果降至最低次要目的 减少治疗费用 抗菌药物管理策略及方法 核心策略建立抗菌药物管理小组 规范管理制度 AI 限制抗菌药物处方及预先控制耐药 BII 补充策略教育以当地微生物学为指导建立临床操作指南 AI 抗菌药物循环使用 制定药物使用顺序 CII 限制抗菌药物的治疗时间 BII 联合治疗 CII 降阶梯治疗 AII 优化给药剂量 AII 静脉口服序贯治疗 AIII DellitTHetal ClinicalInfectiousDiseases2007 44 159 77 抗菌药物管理原则与临床 在临床工作中 抗生素管理原则常不能被严格遵守 例如抗生素使用过量 治疗时间过长和未实现降阶梯治疗等 因此 这就要求医师应注意以下几点 减少不必要抗生素的使用降阶梯治疗采用更有效的治疗方案 减少不必要抗生素的使用 尽量减少对非感染患者进行抗菌治疗 59 20 73 7 加拿大一项研究 对195例可疑感染的重症监护病房患者进行调查 73 7 的患者接受了经验性抗感染治疗 但仅约20 最终被证实存在感染 未证实存在感染的患者中 59 接受了经验性抗感染治疗的时间超过4天 临床微生物及感染学术论坛会议报道 减少不必要抗生素的使用 能单药治疗的患者 不须联合治疗 临床微生物及感染学术论坛会议报道 产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感 碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物 肺炎 菌血症腹腔感染 复杂尿路感染 对于ESBL肠杆菌感染的患者 只需要碳青霉烯单药治疗即可达到较好效果 不须联合治疗 降阶梯治疗是挽救患者生命的重要策略 感染性疾病核心治疗目标 挽救生命 影响治疗目标的因素危及生命体征的存在多重耐药风险的存在 降阶梯治疗 当患者存在这些因素时 先采用广谱强效抗生素进行起始经验性治疗然后再根据药敏培养结果调整用药方案 临床微生物及感染学术论坛会议报道 危及生命的体征 危及生命的体征包括意识障碍呼吸频率 30次 分动脉血氧分压 PaO2 60mmHg PaO2 吸入氧分数值 FiO2 300 需要行机械通气治疗动脉收缩压 90mmHg并发脓毒性休克X线胸片显示双侧或多肺叶受累 或入院48h内病变扩大 50 少尿 尿量 20ml h 或 80ml 4h 或并发急性肾功能衰竭 需要透析治疗 临床微生物及感染学术论坛会议报道 多重耐药风险判定流程 患者存在以下高危因素 住院时间 5 入住ICU 既往接受抗菌治疗 90天内 插管 机械通气 考虑可能存在MDR感染风险 首先考虑产ESBL菌株感染 既往接受头孢菌素治疗 留置导尿管 国内产ESBL菌株感染高发 医院或科室高发 既往接受化疗 皮质激素治疗 粒细胞20天 鲍曼不动杆菌定植 近期接受侵袭性操作 住院时间延长 15天 考虑铜绿假单胞菌感染 根据患者临床表现 体征评估 鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险 但另一方面 临床不动杆菌定植较为多见 院内感染 临床微生物及感染学术论坛会议报道 采用更有效的治疗方案 鲍曼不动杆菌的治疗 碳青霉烯敏感 首选碳青霉烯铜绿假单胞菌的治疗 联合治疗 如碳青霉烯联合氨基糖苷类 39 41版热病 桑福德抗微生物治疗指南 HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感 首选亚胺培南 若亚胺培南耐药 可用多粘菌素E 亚胺培南与阿米卡星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 亚胺培南与异帕米星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 1 39版热病 桑福德抗微生物治疗指南2 40版热病 桑福德抗微生物治疗指南3 41版热病 桑福德抗微生物治疗指南4 SongWetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2003 21 8 12 对于碳青霉烯和舒巴坦都不敏感的鲍曼不动杆菌如何治疗 对亚胺培南和头孢哌酮 舒巴坦都不敏感的菌株 碳青霉烯单药治疗的有效率仍有55 碳青霉烯单药治疗的有效率是含舒巴坦制剂的2倍 对94株亚胺培南和头孢哌酮 舒巴坦都不敏感的菌株 采用单药碳青霉烯 主要为亚胺培南 治疗和采用单药含舒巴坦制剂 主要为头孢哌酮 舒巴坦 治疗 有效率 临床微生物及感染学术论坛会议报道 多因素导致临床药效与细菌药敏试验结果存在差异 影响因素 细菌药敏检测不规范或结果判断错误 细菌耐药机制的影响或缺乏对细菌耐药机制的检测 患者机体因素的影响 药物配伍与给药途径不当 体内 体外的环境不同 1 吴敏等 抗感染药学 2007 4 3 145 1472 楚世尊等 中国误诊学杂志 2001 1 6 949 由于以上因素的影响 在临床细菌感染治疗过程中 常常遇到细菌药敏耐药而临床治疗有效或细菌药敏敏感而临床治疗无效的情况 临床用药剂量与药敏剂量存在差异 药敏结果不能成为选择抗菌药物的唯一标准 在过去近十年的临床实践中 许多抗菌药物按照CLSI药敏试验的标准判断试验结果 与临床结果不符 药敏结果不能直接反映临床治疗情况 童明庆 药品评价 2004 1 1 55 59 对MDR或PDR鲍曼不动杆菌可联合治疗 碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用 JeanSSetal ExpertOpin Pharmacother 2011 12 14 2145 2148 碳青霉烯与舒巴坦联合治疗有效降低患者病死率 碳青霉烯与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率 病死率 OR 0 58P 0 496 OR 0 27P 0 204 OR 0 23P 0 012 含碳青霉烯类 含氨苄西林 舒巴坦 碳青霉烯类 氨苄西林 舒巴坦 是 是 是 否 否 否 n 12n 17n 5n 24n 26n 29 一项对2003 2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析 KiratisinPetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2010 36 243 246 对头孢哌酮 舒巴坦中介的菌株视为耐药 头孢哌酮 舒巴坦对不动杆菌一般有20 30 的中介 然而因为接种物效应和头孢哌酮药物毒性问题 日最高剂量只能用到8g 无法解决中介问题同时 根据头孢哌酮 舒巴坦 2 1 说明书 舒巴坦日最高剂量只能用到4g 而国内外众多研究证明 对于鲍曼不动杆菌感染 舒巴坦需要用到6g d方有效果 头孢哌酮 舒巴坦的中介无法通过增加药物剂量来解决 可视为耐药 临床微生物及感染学术论坛会议报道 采用更有效的治疗方案 选择PK PD更有优势的药物 药代动力学 PK 反应体内药物浓度变化及其与时间的关系Cmax 血药峰浓度 Cmin 血药谷浓度 AUC24h 药时曲线下面积 T1 2 半衰期 V 分布容积 CL 清除率 药效学 PD 反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程MIC 最低抑菌浓度 MBC 最低杀菌浓度 PAE 抗生素后效应 MPC 防耐药突变浓度 PK PD PK PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程 指导临床用药只有将药代动力学和药效学 PK PD 两者结合 才能制定有效的治疗方案 达到最佳的临床和细菌学疗效 1 陈佰义 中华临床感染病杂志 2009 2 2 69 702 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 1 NovelliA etal ClinPharmacokinet2005 44 5 539 549 2 DreetzMetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 1996 40 1 105 109 Cmax 最高血药浓度 AUC8 药时曲线下面积 亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK PD的不同 亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南 亚胺培南能获得更长的T MIC时间 对重症脓毒症患者研究显示 即使在病原体MIC 4mg L时 亚胺培南单次给药后仍可维持T MIC时间达8小时 而美罗培南仅在病原体MIC 2mg L时 T MIC时间达到8小时 NovelliAetal ClinPharmacokinet2005 44 5 539 549 导致脓毒症的病原体包括 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 奇异变形杆菌 粪肠球菌等 延长亚胺培南输注时间显著延长T MIC时间 T 4 MIC P 0 05vs0 5g0 5h输注 P 0 05vs0 5g2h输注 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 入选年龄 18岁的VAP患者 患者均接受三种不同亚胺培南给药方案 0 5g0 5h输注q6h给药24h 0 5g2h输注q6h给药24h 1g2h输注q6h给药24h 对比亚胺培南2h或0 5h输注在VAP患者体内的T MIC时间 IDSA SHEA指南推荐加强抗菌药物管理 要求医师应注意以下几点 减少不必要抗生素的使用尽量减少对非感染患者进行抗菌治疗能单药治疗的患者 不须联合治疗降阶梯治疗当患者存在危及生命体征或多重耐药风险时 先采用广谱强效抗生素进行起始经验性治疗 然后再根据药敏培养结果调整用药方案采用更有效的治疗方案鲍曼不动杆菌 若碳青霉烯敏感 首选碳青霉烯 对不敏感菌株 可采用碳青霉烯与舒巴坦联合治疗铜绿假单胞菌 碳青霉烯联合氨基糖苷类联合治疗选择PK PD更有优势的药物 主要内容 细菌耐药形势严峻抗菌药物管理及临床应对策略抗菌药物使用量与细菌耐药的相关性 抗菌药物对细菌产生的选择性压力是细菌耐药的主要原因 病原体对治疗药物的耐药性是一种自然的生物现象 由于各种原因应用抗菌药物所造成的选择性压力是导致和加速耐药性产生的主要因素 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年 抗菌药物的使用与耐药菌的产生密切相关 1 LaiCCetal JAntimicrobChemother2011 66 1374 1382 抗菌药物的使用与耐药菌的产生正相关 抗菌药物的使用与耐药菌的产生密切相关 2 抗菌药物的使用与耐药菌的产生正相关 LaiCCetal JAntimicrobChemother2011 66 1374 1382 中国近年来主要抗菌药物销售趋势 临床微生物及感染学术论坛会议报道 不同药物销量与大肠埃希菌敏感率趋势 临床微生物及感染学术论坛会议报道 不同药物销量与肺炎克雷伯菌敏感率趋势 临床微生物及感染学术论坛会议报道 不同药物销量与鲍曼不动杆菌敏感率趋势 对不动杆菌 影响亚胺培南敏感率的最大因素是哌拉西林 他唑巴坦使用量 r 0 9426 所有酶抑制剂复合制剂的影响是r 0 9064 临床微生物及感染学术论坛会议报道 不同药物销量与铜绿假单胞菌敏感率趋势 临床微生物及感染学术论坛会议报道 头孢菌素类药物的用量与G 菌的耐药率相关 DDDs 药物总用量 限定日剂量 对天津市第一中心医院2006 2010年抗菌药物消耗量与全院同期细菌耐药性进行分析 孙源等 中国药房 2012 23 6 501 504 既往使用头孢菌素治疗的患者 产ESBL肠杆菌感染的风险增加 接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险 患者百分比 13 2317 6212 2313 62 P 0 013 P