降尿酸药物新认识

降尿酸药物的新认识,内容,尿酸代谢的进化,1.动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度约1 mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约6 mg/dL2.原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能,为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因,人类尿酸代谢的进化,2004和2009年课题组对山东沿海常驻居民（2004年：5004人，2009年:6382人）进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查,我们的研究结果,山东沿海HUA患病率,山东沿海痛风患病率,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果,The Journal of Rheumatology, 2008,35:1859-64Rheumatol Int. 2013, 33(3) :705-10,中华内分泌代谢杂志，2011,27（7）：548-552,（注：男性2254例，年龄20岁）,2009年的调查结果显示，随着血尿酸水平的升高，男性和女性MS的患病率均明显增加，男性HUA患者MS患病率为28.64%，女性为50.93% 。,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果,（注：女性2934例，年龄20岁）,高尿酸血症的分型,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,HUA分型根据Cua/Ccr比值, HUA分型如下：（1）生成过多型：Cua/Ccr 10%（2）排泄不良型： Cua/Ccr 420mol/L(男)SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420（男） 360(女) SUA540mol/L,生活指导3-6个月,生活指导+降尿酸治疗,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,有,无,有,无,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗,所有对象开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位：mg/dl,有痛风，开始治疗,随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加,血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸 6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸392mol/L，发生慢性肾衰的风险明显增加：（1）男性增加94%（HR 1.94 ，95% CI 1.203.14,P=0.007) （2）女性增加420%（HR 5.20 ,95% CI 1.9014.2, P=0.01),Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 25582566,Q5组(392-480mol/L),Q1-4组,HUA与急性肾功能衰竭,2449例不同尿酸水平参试者的队列研究结果显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力预测因素。SUA每升高60mol/L，发生急性肾衰的风险增加74%（95% CI 33127%）。,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 25582566,Q5组(392-480mol/L),Q1-4组,内容,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇,非嘌呤类：非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）,新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,HUA的饮食治疗,荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低7090mol/L。2. 严格的饮食控制难以长期坚持。,1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202;2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。,降尿酸药物的选择,别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖,别嘌呤醇,价格低廉，历史长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方，长期作为首选药物,别嘌醇的特殊地位,别嘌呤醇作用机制,结构和嘌呤类似非选择性抑制酶活性 影响其他嘌呤及嘧啶代谢。 导致不良反应较多，毒副作用比较大 只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 需重复大剂量给药维持较高的药物水平 导致药物蓄积, 从而产生药物毒性。,别嘌呤醇,SCHLESINGER N. Drugs, 2004, 64(21):2399-2416,起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d每周可递增50100mg，一日最大量 600mg- Ccr60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d - Ccr100mg,360umol/L61%有一次以上发作11%有三次以上发作32有痛风石60%有关节肿胀消化道不良反应轻重不一的别嘌醇相关的药疹,别嘌醇双刃剑,轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型,别嘌醇引起的皮疹,重者重症多形红斑型（SJS）大疱性表皮坏死松解型 （TEN）剥脱性皮炎型,别嘌醇引起的皮疹,中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率,应用PCR测序分型法(sequencing-based typing，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。,别嘌呤醇不良反应信息通报,2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期药品不良反应信息通报 ，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。 2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，超敏反应病例报告140例（6 ）。,1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。 2.其代谢产物 6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。 3.达标率高、副作用少 4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。 5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。 6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。,苯溴马隆,苯溴马隆的特点,1.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量1.5升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；2. 严重肾结石患者禁用3. 血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除 率20ml/min时禁用；4.肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致尿液排出障碍的疾病禁用；5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧 下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌。,苯溴马隆应用中注意事项,苯溴马隆作用部位,内容,2004年初在日本申请上市,2008年10月欧洲EMEA 上市,2009年2月美国FDA批准上市,2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。,非布司他,非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂,美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗,痛风性肾病的首选药物高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药,欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40 mg对 80 mg 和120 mg 均有长效,Hamburger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36.,2011年 EULAR指南建议：,美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.,2012年 ACR指南建议：,推荐非布司他作为痛风患者的 一线降尿酸疗法（ULT）药物,PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸,作用机制,对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 ,非布司他,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤合成过程,嘧啶合成过程,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿 酸,别嘌醇,非布司他,PNP:嘌呤核苷磷酸化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),(-),(-),(-),OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶,同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用； 小剂量即可发挥较高活性，相对安全。 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,还原型XO,氧化型XO,黄嘌呤氧化酶XO,非布司他,(-),(-),别嘌醇,(-),钼蝶呤中心自氧化,作用机制,药代动力学,吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果 分布：血浆蛋白结合率99.2 半衰期 ：58h 代谢：药物主要经肝脏代谢 排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄,别嘌呤醇,肝脏,肝脏,非布司他,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。,排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。,非布司他,随机, 双盲，多中心研究,非布司他 - II期临床试验,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.,非布司他，一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂：随机, 双盲，28天，多中心研究,非布司他 vs 安慰剂153例尿酸值8.0mg/dL的痛风患者非布司他组（40， 80或120 mg）安慰剂组主要考察其治疗痛风的安全性和有效性,非布司他强效降低血尿酸,非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著性差异(P0.001 ),每次随访时尿酸值 6.0mg/dl 的患者比例,非布司他各剂量组,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.,安慰剂组,FOCUS研究II期临床试验,116例痛风患者为期5年的开放性研究考察非布司他治疗期间维持尿酸水平6.0 mg/dl 情况,FOCUSFebuxostat Open Label of Urate-Lowering Efficacy and Safety,Schumacher et al .2009,44,非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作,非布司他 80mg或120mg/d时，93%患者维持UA6.0mg/dl5年后痛风不再发作大部分患者痛风结节溶解,Schumacher et al .2009,FACT研究 III期临床试验,非布司他对痛风石的影响 与别嘌呤醇对照,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,研究对象：760例，其中156例有痛风石，血尿酸水平 480umol/L随机分为3组： - 别嘌呤醇 300mg组 - 非布司他 80mg组 - 非布司他 120mg组随访52周,46,非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著,痛风石的缩小程度（%）,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,注：* P0.05，* P0.01,APEX研究 III期临床试验,评价非布司他的临床疗效。是历史上规模最大的痛风试验。,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,随机，双盲，28周，多中心临床研究纳入尿酸值8.0mg/dL的1067例痛风患者随机分为5组： - 安慰剂组：121例 - 别嘌呤醇组：100300mg， 268例 - 非布司他 80mg组： 262例 - 非布司他 120mg组： 269例 - 非布司他 240mg组： 134例,非布司他显著降低血尿酸，优于别嘌呤醇,Susan P, Febuxostat: A Selecti