基因检测在临床使用华法林的应用方法

曾 明基因检测技术在临床使用华法林治疗中的应用嘉兴市第二医院康复医学中心2016-4-212% 华 法林中国心房颤动抗栓治疗现状60% 无抗凝阿司匹林阿司匹林38%胡大一等。中 华 内科 杂 志， 2004；孙艺红 等。中 华 内科 杂 志， 2004； 43： 258-2609.64%华法林90.36% 非抗凝人群流 调 住院病人2治疗效果 出血风险华法林使用的问题 治疗窗窄，有效治疗浓度 2.20.4 g/mL； 个体化差异大； 药物起效和失效缓慢； 需要频繁调整药物剂量： 凝血酶原时间（ PT）和国际标准化比值（ INR） 国际标准化比值 (INR) INR = (patient PT/mean normal PT)ISI INR 2.0 3.0 需要频繁检测 INR并调整剂量 大大阻碍 了华法林临床使用的易用性。确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在 30-60天！基因型预测起始剂量 FDA华法林钠 (Coumadin)药品说明书中 给出根据CYP2C9和 VKORC1基因型可供选择的华法林 初始剂量。目 录1.通常临床中如何使用华法林的2.基因检测技术3.基因检测对临床使用华法林的意义常规进行华法林抗凝治疗建议中国人的 初始剂量 为 1 3 mg(国内华法林主要剂型为 2 5 mg和 3 mg)，可在 2 4周达到目标范围华法林最佳的抗凝强度为 INR 2 0 3 0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强 INRT和 5上游区的 -1639GA目前研究已 经证实 一 1639GA和 1173CT两个位点是完全 连锁 的 -1639A=1173T=华 法林低 剂 量-1639G=1173C=华 法林高 剂 量华法林的药效学 通 过 抑制 维 生素 K在肝脏细 胞内合成凝血因子 F2、 F7、 F9、 F10，从而 发挥 抗凝作用。 体内 环 氧型 维 生素 K被还 原 为氢醌 型 维 生素K由 维 生素 环 氧化物还 原 酶 复合体（VKORC） 完成， 华 法林主要是抑制 该 酶 而产 生作用。 VKORC1基因突 变导 致其 对华 法林的 敏感 性发 生 变 化。基因检测指导华法林用药 CYP2C9： 与野生型 CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关 1。 VKORC1： 华法林的作用靶点， VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响 2,3。1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction J. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.2. DAndrea G , DAmbrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin J . Blood , 2005 , 105:645-9.3. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 J. Nature , 2004, 427(6974):537-41.要记得 携 带 CYP2C9 *2， *3基因型的患者使用 华 法林更容易出 现 出血事件，因此需要的 华 法林 剂 量 较 小。 VKORC1 -1693AA（ 1173TT）基因型患者需要的 华 法林 剂 量 显 著低于 -1639GA或 GG（ 1173TC或 CC）。CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？要记得 基因型预测起始剂量华 法林 钠 (Coumadin)药 品 说 明 书 中 给 出根据CYP2C9和 VKORC1基因型可供 选择 的 华 法林 初始剂 量 。综合数学模型预测起始剂量 国 际华 法林 药 物基因 组 学 联 合会（ The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通 过 大量数据，制 订 了 华 法林的 剂 量运算法（比前面更精 细 、精确） ，它明 显优 于 传统 的固定 剂 量方案。 联 合会由 4大洲 9个国家的 21个研究 组组 成 共搜集 5700例使用 华 法林治 疗 的病人，其中 5052例 INR值 在 2到 3之 间 的用于本研究的数据分析Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African American, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, otherwise zero Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoin, rifampin, or rifampicin, otherwise zero Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise zeroD=5.478-0.010 年龄 +0.017 体重 +0.776CYP2C9-3.406VKORC1_x1-4.826VKORCl_x2在 方程中 年龄项输入岁数，体重输入公斤数， CYP2C9基因型如果为 *1/*3型输入 0，如果为 *1/*1型输入 1， VKORCl基因型如果为 AA型，在 VKORC1_x1中输入 0，在 VKORC1_x2中输入 1，如果为 GA型，在 VKORCl_x1中输入 1，在 VKORC1_x2中输入 0，如果为 GG型， VKORCl_x1和 VKORCl_x2均输入 0。y变量为华法林剂量 (D)。本研究提示患者的年龄、体重、 CYP2C9和 VKORCl基因多态性解释了约 64的华法林剂量差异。改进后的综合数学模型预测起始剂量http:/www.WarfarinD将来模式CYP2C9、VKORC1基因检测华法林初始剂量计算 INR监控 调整维持剂量快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险用药 3-5天后首次验血，初期每周 2次，稳定后每月 1次。此外， 这 种 检测还 有没有其他 应 用方式？THANKYOU谢谢参考文献：1. 曾婷 ,等 .华 法林 药 物基因 组 学的研究推 动 其个体化医 疗 的 进 程 J. 中国 药 理学与毒理学 杂 志 , 2009, 23(2):146-151.2. 向倩 , 王梓凝 , 谢 秋芬 ,等 . 房 颤 患者的 华 法林基因个体化治 疗 J. 中国 临 床 药 理学 杂 志 , 2014, 30(1):43-44.3. 姚懿 , 袁晋青 . 基因 检测 指 导 下的抗血小板治 疗 最新研究 进 展 J. 心血管病学 进 展 , 2015, 36(1):23-26.4. 张 抗 怀 , 王娜 , 蔡 艳 ,等 . 我院开展 药 物相关基因 检测 的 实 践与体会 J. 西北 药 学 杂 志 , 2014(6):653-