NCCN指南

NSCLC 2014 NCCN 更新,NCCN指南推荐级别,1级：基于高水平证据，专家组达成共识一致推荐。2A级：基于低水平证据，专家组一致推荐。2B级：基于低水平证据，专家组推荐但尚存争议。3级：基于各种水平证据，专家组存在较大争议。 除特别标注外，所有推荐级别默认为2A。,2014 NCCN 指南更新要点,早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量的重要性（再次活检） (2A) ALK检测证据级别提高(2A1) 强调Multiplex/next-generation sequencing (2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗： 厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移 (2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展” 吉西他滨原药维持证据级别降低(2A2B) 培美/厄洛替尼换药维持证据级别降低(2A2B)增加靶向药物表格：Dabrafenib用于BRAF 突变(2A),2014 NCCN 指南更新要点,早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量的重要性（再次活检） (2A) ALK检测证据级别提高(2A1) 强调Multiplex/next-generation sequencing (2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗： 厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展” 吉西他滨原药维持证据级别降低(2A2B) 培美/厄洛替尼换药维持证据级别降低(2A2B)增加靶向药物表格：Dabrafenib用于BRAF 突变(2A),早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗,早期姑息治疗: 姑息治疗取代支持治疗,Temel JS, et al. N Engi J Med. 2010 Aug 19;363(8):733-42,早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗,Temel JS, et al. N Engi J Med. 2010 Aug 19;363(8):733-42,早期姑息治疗：整体姑息治疗取代支持治疗,Temel JS, et al. N Engi J Med. 2010 Aug 19;363(8):733-42,2组OS数据（K-M分析）,早期姑息治疗组 mOS 11.6m标准组 mOS 8.9mP=0.02,早期姑息治疗：整体姑息治疗取代支持治疗,Temel JS, et al. N Engi J Med. 2010 Aug 19;363(8):733-42,对于转移性非小细胞肺癌，早期姑息治疗较标准治疗能改善生活质量和患者情绪。与标准支持治疗相比，接受早期姑息治疗的患者在疾病末期接受的激进治疗更少，且有更长的总生存期。,2014 NCCN 指南更新要点,早期姑息治疗: 姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量的重要性（再次活检） (2A) ALK检测证据级别提高(2A1) 强调Multiplex/next-generation sequencing (2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗： 厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移 (2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展” 吉西他滨原药维持证据级别降低(2A2B) 培美/厄洛替尼换药维持证据级别降低(2A2B)增加靶向药物表格：Dabrafenib用于BRAF 突变(2A),54% (280/516)肺腺癌肿瘤标本中检测到驱动基因突变 (CI 5059%),Kris, et al. ASCO 2011,肺癌突变联盟 (LCMC)：单驱动因子突变的发生率（白种人）,腺癌中的驱动基因：中国和日本,ALK = 间变性淋巴瘤激酶；EGFR = 表皮生长因子受体；Her2 = 人表皮生长因子受体 2；PIK3CA = 磷酸肌醇-3-激酶，催化亚基，多肽,1. Wu, et al. JSMO 20112. Mitsudomi, et al. JJCO 2010,日本2,中国1,腺癌中的驱动基因：法国生物标志物项目,Bariesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000.,不同肿瘤中发生的ALK 融合,Grande et al., Mol Cancer Ther 2011; 10:569-579Barreca et al., J Molec Endocrinol 2011; 47:R11-R23 Garber, J Natl Cancer Inst 2010; 102:672-675Rttgers et al., Leukemia 2010; 24:1197-1200Data on file,EML4-ALK：驱动性致癌基因,Mock（0/8）,ALK （0/8）,EML4-ALK （8/8）,EML4-ALK（K589M） （0/8）,EML4 （0/8）,NPM-ALK （8/8）,v-Ras （2/2）,Soda, et al. Nature 2007,EML4-ALKNPM-ALKv-Ras具有致癌性,非小细胞肺癌中EML4-ALK易位的流行率,根据目前估计，EML4-ALK 融合出现在大约3-5% 的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK 检测方法的不同而有所差别目前，中国初步的ALK流行病学研究显示，张绪超等运用RACE-coupled PCR sequencing法对广东省人民医院、广东省肺癌研究所20032006 年通过手术切除及穿刺活检等手段获得的103 例NSCLC 冷冻组织标本进行EML4-ALK 融合基因检测发现，EML4-ALK在103例肺癌中的发生率为11.6%，在腺癌的发生率为16.13% (10/62)，在非吸烟者为19.23% (10/52), 在不伴有EGFR或KRAS突变的腺癌中高达42.80%。,Garber, J Natl Cancer Inst 2010; 102:672-675Zhang X, Zhang S, Yang X, et al. Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression. Mol Cancer 2010; 9: 188.,NSCLC：8020Clinical next generation sequencing (NGS) to reveal high frequency of alterations toguide targeted therapy in lung cancer patients.,通过临床下一代测序(NGS)揭示基因变异高发生率以指导肺癌的靶向治疗,材料与方法 (1),Ali SM, et al. 2013 ASCO Abstract 8020.,NGS=下一代测序,材料与方法 (1),采用FoudnationOneTM检测的可作为靶点的基因变异，主要分成三类：,Ali SM, et al. 2013 ASCO Abstract 8020.,NGS=临床下一代测序,材料与方法 (2),Ali SM, et al. 2013 ASCO Abstract 8020.,FoudnationOneTM:完全以NGS为基础的基因特征描绘工作流程 (14-17天),肺癌患者的临床病理学表型,386例中NSCLC367例(95%)中位年龄65岁 (22-82岁)女性：男性=55%: 45%样本部位分布：肺/肺外=78%/22%转移性疾病50%根据不完整临床病史估计,Ali SM, et al. 2013 ASCO Abstract 8020.,研究结果：可作为靶点的基因变异,可作为靶点的基因变异(Actionable Genomic Alteration, GA)：定义为与已经获批或者正在临床研究中进行评估的抗肿瘤靶向药物相关的基因变异85%的肺癌样本携带有1个可作为靶点的基因变异每个肿瘤平均1.79个GA(0-6)排名前三的基因变异是：TP53、EGFR、KRAS,Ali SM, et al. 2013 ASCO Abstract 8020.,研究结果：可作为靶点的基因变异,Ali SM, et al. 2013 ASCO Abstract 8020.,局灶扩增、插入/缺失、重排、碱基置换,研究结果：肺癌基因变异类型,Ali SM, et al. 2013 ASCO Abstract 8020.,ALK重排,在一组NSCLC中出现ALK重排，主要出现在年轻、不吸烟、女性* 2011年克唑替尼获批治疗ALK重排的NSCLC1通过分离FISH探针(Vysis)可检测该重排标准重排为EML4-ALK，但通过NGS也发现了其他伙伴但对于部分患者2，FISH为阴性，但以NGS为基础的诊断性基因特征描绘检测却显示有ALK重排1例43岁不吸烟男性，出现心脏压塞积液的细胞学检查诊断为肺腺癌，ALK FISH重排为阴性FoundationOneTM检测显示为复杂的EML4-ALK重排，基因组碎片的插入干扰了FISH的检测结果该患者接受克唑替尼治疗并在在治疗初期的数周内获得缓解2,Ali SM, et al. 2013 ASCO Abstract 8020.,1. Shaw and Engelman JCO 2011.2. Peled et al. JTO 2012.,结论,85%的肺癌样本能找到可作为靶点的基因变异以NGS为基础的诊断性基因特征化描绘对于靶向治疗的选择具有重要作用，尤其是NSCLCALK FISH- NSCLC可能携带通过基因特征描绘检测到的ALK重排通过诊断性以NGS为基础的基因特征描绘可有效地发现不同模式的RET重排，RET融合伙伴是否具有预后意义仍有待进一步探索采用以NGS为基础的诊断性基因特征描绘的研究正在进行之中,Ali SM, et al. 2013 ASCO Abstract 8020.,2014 NCCN 指南更新要点,早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量的重要性（再次活检） (2A) ALK检测证据级别提高(2A1) 强调Multiplex/next-generation sequencing (2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗： 厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展” 吉西他滨原药维持证据级别降低(2A2B) 培美/厄洛替尼换药维持证据级别降低(2A2B)增加靶向药物表格：Dabrafenib用于BRAF 突变(2A),LUX-Lung 6：比较阿法替尼与吉西他滨/顺铂一线治疗EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌,一项仅在亚洲地区开展的多中心随机开放III期临床研究,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,LUX-Lung 6：PFS独立评估（主要终点）,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,LUX-Lung 6：PFS研究者评估,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,LUX-Lung 6：不良事件,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,16%患者将Afatinib剂量提高至50mg，27%患者接受1次剂量减低，6%患者接受2次剂量减低Afatinib中位治疗时间为398天，GC方案的中位治疗时间为89天36%GC组患者给药延迟=6天；2%afatinib停药由于皮疹，无因为腹泻停药的患者；相关死亡事件：afatinib组1例突然死亡，GC组1例心血管疾病,LUX-Lung 6：最常见的不良事件,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,LUX-Lung 6：总结与结论,在亚裔EGFR突变患者中，阿法替尼较吉西他滨/顺铂显著延长PFS独立评审结果：mPFS 11.0 vs. 5.6月， HR=0.28，p0.0001PFS获益见于所有预设亚组阿法替尼较化疗显著改善ORR、DCR，症状控制和生活质量更好两组安全性如预期，但阿法替尼相对化疗的安全性更有优势阿法替尼组EGFR调节的相关事件如皮肤不良事件、腹泻更高化疗组恶心/呕吐、骨髓抑制和乏力的发生率更高LUX-Lung 6是迄今为止一线治疗EGFR突变肺癌规模最大的前瞻性研究，验证了LUX-Lung 3研究结果并支持阿法替尼用于既往未经治疗EGFR突变阳性NSCLC的治疗策略总之，LUX-Lung 6证明阿法替尼治疗有效且安全性可管理，临床获益多于标准化疗,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,2014 NCCN 指南更新要点,早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量的重要性（再次活检） (2A) ALK检测证据级别提高(2A1) 强调Multiplex/next-generation sequencing (2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗： 厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展” 吉西他滨原药维持证据级别降低(2A2B) 培美/厄洛替尼换药维持证据级别降低(2A2B)增加靶向药物表格：Dabrafenib用于BRAF 突变(2A),Eunyoung Lee,et al. J Thorac Oncol. 2013;8: 1069-1074.,控制NSCLC软脑膜转移:厄洛替尼疗效明显,回顾性分析2004-2012年25例TKI治疗的NSCLC软脑膜转移患者其中9例患者有21点突变，8例患者19删失突变TKI治疗：14例患者接受厄洛替尼治疗（厄洛替尼组10例突变），11例患者接受吉非替尼治疗（吉非替尼组7例突变）其他治疗：25例患者接受TKI治疗的同时还联合了化疗（如甲氨蝶呤等）,厄洛替尼组有3例接受WBRT，吉非替尼组有3例接受WBRT10例患者细胞学检测转阴（软脑膜转移得到控制）厄洛替尼组细胞学检测显示软脑膜转移得到控制占64.3%(9/14), 吉非替尼组细胞学检测显示软脑膜转移得到控制占9.1%(1/11), 组间有显著统计学差异，p = 0.012,厄洛替尼用于NSCLC软脑膜转移,25个软脑膜转移患者使用TKI治疗,11位患者使用吉非替尼14位患者使用厄洛替尼结果：（缓解率）吉非替尼：1/11（9.1%）厄洛替尼：9/14（64.3%）厄洛替尼的缓解率明显优于吉非替尼,Eunyoung Lee et.al. J Thorac Oncol. 2013,高剂量(脉冲式)厄洛替尼治疗标准剂量EGFR-TKI失败后的难治性软脑膜转移患者,Kawamura T et al. 2013 ASCO Abstract 8098.,高剂量(脉冲式)厄洛替尼治疗标准剂量EGFR-TKI失败后的难治性软脑膜转移患者,Kawamura T et al. 2013 ASCO Abstract 8098.,高剂量(脉冲式)厄洛替尼治疗标准剂量EGFR-TKI失败后的难治性软脑膜转移患者,Kawamura T et al. 2013 ASCO Abstract 8098.,高剂量厄洛替尼治疗的治疗获益和副作用,脉冲式给药小结,小样本，回顾性研究，研究中高剂量厄洛替尼在难治性脑膜转移瘤的安全性和有效性尚可。可成为难治性脑膜转移瘤的治疗选择之一,但是具体的剂量和用药时间还需要进一步研究探索。,2014 NCCN 指南更新要点,早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量的重要性（再次活检） (2A) ALK检测证据级别提高(2A1) 强调Multiplex/next-generation sequencing (2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗： 厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展” 吉西他滨原药维持证据级别降低(2A2B) 培美/厄洛替尼换药维持证据级别降低(2A2B)增加靶向药物表格：Dabrafenib用于BRAF 突变(2A),2014 NCCN 指南更新要点,早期姑息治疗：整体姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量的重要性（再次活检） (2A) ALK检测证据级别提高(2A1) 强调Multiplex/next-generation sequencing (2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗： 厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展” 吉西他滨原药维持证据级别降低(2A2B) 培美/厄洛替尼换药维持证据级别降低(2A2B)增加靶向药物表格：Dabrafenib用于BRAF 突变(2A),BRF113928中期结果：Dabrafenib治疗BRAF V600E突变阳性NSCLC的II期研究,Planchard D, et al. 2013 ASCO Abstract 8009.,Planchard D, et al. 2013 ASCO Abstract 8009.,研究设计,Planchard D, et al. 2013 ASCO Abstract 8009.,单臂、II期、开放研究,首要终点：研究者评估的ORR次要终点：PFS，缓解持续时间，OS，安全性和患者的药代动力学,Dabrafenib 150mg BID,Planchard D, et al. 2013 ASCO Abstract 8009.,基线特征,Planc