第一章逆向合成分析ppt课件.ppt

1 第一章逆合成分析法 2 上课咯 3 有机合成设计 合成路线设计是有机合成的关键1 有机合成 利用化学反应 将简单的有机化合物制成比较复杂的有机物的过程 对于同一目标化合物 TargetMolecule TM 可以有多条合成路线 不同路线在合成效率上 反应步数 总产率 反应条件 原料来源 反应时间 中间体和产物纯度等 存在明显的差别 这些路线都是合理的 但不一定是适用的 适用的路线须根据实际情况确定 然而 适用的路线必须来自合理的路线 4 合成设计的必要性 有机化学早期 有机物的合成 主要依靠经验 采用简单类比方法进行 这对于简单有机物是行之有效的 随着有机合成化学的发展 TM越来越复杂 依靠经验和简单类比法 难以达到目的 这就要求在制备TM前 进行合成设计 1976年 哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则 合成子synthon 切断法disconnection 1978年 剑桥大学的Warrer发表 Designingorganicsynthesis 后来 Tunner等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述 使有机合成设计自成体系 成为有机化学中的重要分支 合成设计 路线设计 5 合成设计 又称有机合成的方法论 即在有机合成中 对拟采用的种种方法进行评价和比较 从而确定一条最经济有效的合成路线 对已知合成方法进行归纳 演绎 分析和综合等逻辑思维形式 在学术研究中的创造性思维形式 包括 6 有机反应是合成的基础 路线设计是合成的关键 Eg 颠茄酮的合成方法一 1901年 R Willstatter的合成 总步数21 总收率0 75 着眼于分子骨架 通过变换官能团达到目的 方法二 1917年 R Robinson的方法 路线如下 三步 7 反应混合物在PH5 7下放置数日 先生成颠茄酮二羧酸钙 加热得TM 收率40 改进 C Schpofetal用缓冲法将PH保持为5 产率提升到90 逆合成法 Retrosynthesis 1 逆合成法 在设计合成路线时 从产物 TM 一步步逆推 直至得到原料 目标分子中间体原料TMintermediatestartingmaterial SM 8 在设计合成路线时 为什么要采用逆合成法呢 理由很简单 因为此时所面对的仅仅是TM 除了由产物逆推出原料外 没有其他办法采用 2 逆向合成法中常用术语a 合成子与合成等效剂合成子 Synthon 指在逆向合成法中 通过切断 disconnection 化学键而拆开TM分子后 得到的各个组成结构单元 9 合成等效剂 syntheticequivalent SE 指能起合成子作用的试剂 eg C2H5 的SE是C2H5MgX C2H5Lietc 10 一切断与逆合成分析法 抗癌抗生素FR901464 1 的逆合成分析 目标分子的前体 亚目标分子 Corey的逆合成分析法通过切断等操作 从比较复杂的目标分子推导出简单易得起始原料的过程 逆合成分析通常包含 键的 切断 官能团转变 官能团添加和 键的 重接四种基本操作 11 一 切断与合成子 碳 碳单键的形成与切断 1 由一个碳原子提供两个电子作为共享电子 2 每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对 表示合成反应 逆推得到 合成子 synthon 合成等效体 syntheticequivalent 12 常见合成子及相应的试剂或合成等效体 13 2 官能团转变 官能团转变 FGI functionalgroupinterchange 指在逆合成分析中 通过取代 加成 消去 氧化 还原等反应 把一个官能团转变成另一官能团的操作 14 15 3 官能团添加 在逆合成分析中 需要添加官能团的情况 1 当分子或分子中特定的位置不含官能团时 2 当反应需要进行选择性控制时 16 带有侧链的芳环化合物的逆合成分析中 需添加 羰基 官能团 酮的切断需要预先添加官能团烷氧羰基 一COOR 17 4 重接 重接 reconnection 指在逆合成分析中 为了达到成键 选择性控制等目的而在分子内进行键的连接 而非切断 的操作 对应于合成路线中的碎裂化反应 18 二 逆合成分析步骤与指南 1 逆合成分析步骤 1 根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子 2 找出对应于合成子的试剂或合成等效体 3 按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应条件 1 苯基丁醇的逆合成分析 Ph C键的切断 合成路线 19 合成路线 C H键的切断 20 2 指导切断的指南 1 导向最大程度的简化 2 导向具有合理 常规 反应性的合成子 以便找到相应的试剂或合成等效体 3 对应于已知的合成反应 4 充分利用官能团的特征 以利用特殊的反应 5 导向更简单 更易得的前体 6 合理利用分子的内在对称性或潜在对称性 7 合理利用碳 杂原子键 C X 易于形成的特点 对其进行切断 8 通过共用原子法及在支链处切断 指导多环分子的切断 21 官能团的特征对应于特定的反应 合成路线为 22 合成路线 切断繁琐 导向更简单 易得的前体 23 合理利用分子的内在对称性或潜在对称性可导向有效的切断 合成路线 24 碳 杂原子键 C X 的切断 常见含碳 杂原子键的官能团 25 内酯的切断 合成路线 26 通过共用原子法在支链处切断 27 三 典型化合物的切割 1 芳香族化合物的切割 烷基芳烃 28 芳香醛 29 3 取代酚 30 4 取代芳胺 31 5 芳酮 32 6 多取代芳香化合物 33 6 芳香酸 34 35 2 碳杂键的切断 1 一基团碳杂键A 酯 36 B 酰胺 37 C 醚 38 2 二基团碳杂键A 1 1 二碳杂键 39 40 B 1 2 二碳杂键 41 C 1 3 二碳杂键 42 43 3 C C键的切断 1 醇及其衍生物的1 1 C C化合物 44 45 2 醇及其衍生物的1 2 C C化合物 46 47 3 羰基化合物的1 1 C C化合物 48 4 羰基化合物的1 2 C C化合物 49 5 羰基化合物的1 3 C C化合物 50 51 1 1 2 二官能团化合物 4 双官能团分子的切割 52 53 54 55 2 1 3 二氧化碳胳 56 羟基羰基化合物 58 不饱和羰基化合物 3 1 4 二羰基化合物 62 4 1 5 二羰基化合物 63 64 65 5 1 6 二羰基化合物 67 二极性的颠倒 1键的极性及其传递C XX O N Br Cl I等C X X Si Sn Mg Li K等C X 诱导效应 68 键的极化效应传递 负电性用 或d donor 表示 正电性 或a acceptor 表示 通过 共轭体系 通过饱和烷烃体系 69 2极性颠倒 极性颠倒 任何改变亲核 d 亲电 a 反应性的过程通过直接或间接方法 潜在官能团或合成等效体的方法 70 71 例子 72 3极性颠倒的基本原理 1 改变两相连原子 A B 的相对电负性差异 73 2 亲核中心变成亲电中心只需在原来的亲核中心原子上或其共轭位置上引入吸电子因素 即引入好的离去基团 LG 或使之变成不饱和体系 74 3 亲电中心变成亲核中心需要在原来的亲电中心原子上引入吸电子基团 EWG 然后用碱去质子化形成负离子 75 4 通过引入