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GBUTtem 验证培训课程 GBUTtem 1 具体条文如下 第五十七条药品生产验证应包括厂房 设施及设备安装确认 运行确认 性能确认和产品验证 第五十八条产品的生产工艺及关键设施 设备应按验证方案进行验证 当影响产品质量的主要因素 如工艺 质量控制方法 主要原辅料 主要生产设备等发生改变时 以及生产一定周期后 应进行再验证 第五十九条应根据验证对象提出验证项目 制定验证方案 并组织实施 验证工作完成后应写出验证报告 由验证工作负责人审核批准 第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存 验证文件应包括验证方案 验证报告 评价和建议 批准人等 GBUTtem 2 如何做好验证 了解验证 了解再验证 确定验证组织与实施 确定再验证实施 掌握验证要点 掌握再验证要点 明确验证标准 明确再验证标准 课程内容 GBUTtem 3 验证概述一 什么是验证 广义的验证 证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 在药品生产中验证 是指用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房 设施 设备 原辅材料 生产工艺 质量控制方法以及其它有关的活动或系统 确实能达到预期目的且有文件证明的一系列活动 验证是会消耗掉一切可以利用资源的黑洞 验证是一项有价值的商业行为 GBUTtem 4 验证概念的提出 一系列的药品事故催生了验证 1 1970年到1976年间 在美国静脉注射药剂导致败血症的案例不断增加 2 英国 德旺波特事故 英国德旺波特医院因消毒柜排气阀堵塞导致局部空间达不到规定灭菌温度 药品灭菌不完全 GBUTtem 5 验证概述二 验证在工业上的发展 1978年 灭菌过程1981年 水系统1982年 HVAC系统1985年 诊断学 无菌填充罐装 无防腐剂产品1986年 计算机系统1986年 大包装产品1990年 生物工艺学 GBUTtem 6 验证管理规范的发展 1 FDA1976年2月在联邦法规上颁布 人用及兽用药现行优良制造规范 2 1978年6月FDA公布 药品工艺检查验收标准 3 美国FDA于1987年5月发布了 药品生产工艺验证总则指南 这为世界首部 验证管理规范 GVP 4 1994年11月FDA颁布 人用药厂及兽药厂上报灭菌验证文件指南 GBUTtem 7 验证涵盖范围 硬件 例厂房设施 设备 卫生条件软件 例工艺规程 人员物料 GBUTtem 8 三 验证意义 验证带来的好处 提高生产率降低产品不合格率减少返工减少生产过程中的检验工作减少成品的检验工作降低客户投诉的发生 GBUTtem 9 2 验证在实施GMP中发挥重要的作用实施GMP的6步循环 1 设计 立标 生产 监控 再验证 定标 验证 6 5 2 3 4 质量管理 GBUTtem 10 1 设计 设定药厂和药品的标准 2 验证 药厂土建完成后需进行厂房 设施及设备安装确认 运行确认 性能确认 还有模拟性生产及试生产性的产品验证 3 定标 末经过验证的规程草案只能是一种设想 4 生产 生产过程是一继续验证的过程 5 监控 6 再验证 注 以上6步循环是验证在PDCA循环中的具体应用 PDCA循环是指工作程序要经过计划 Plan 执行 Do 检查 Check 处理 Action 4个阶段8个步骤 GBUTtem 11 验证概述第三节 验证类型 验证类型分为 预先验证 前验证 同时验证 同步验证 回顾验证再验证 GBUTtem 12 一些基本问题 验证 VS 再验证 验证 VS 确认 工艺验证 VS 工艺优选 产品验证 VS 工艺验证 VS 性能确认 最差条件 VS 挑战性试验 GBUTtem 13 验证 VS 再验证 验证Validation 我国 药品生产质量管理规范 1998年修订 在第十四章第八十五条将验证定义为 证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动 包括再验证再验证Revalidation 系指一项生产工艺 一个系统或设备或者一种原料经过验证并在使用一个阶段以后 旨在证实其 验证状态 没有发生漂移而进行的验证 是验证工作的延续 再验证 验证 GBUTtem 14 频频出现的败血症病例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力 以致FDA成立特别小组 对美国的输液生产着手进行全面的调查 调查的内容涉及以下几方面 A 水系统 包括水源 水的预处理 纯化水及注射用水生产及分配系统 灭菌冷却水系统 B 厂房及空调净化系统 C 灭菌柜的设计 结构及运行管理 D 产品的最终灭菌 E 氮气 压缩空气的生产 分配及使用 F 与产品质量相关的公用设备 G 仪表 仪器及实验室管理 H 注射剂生产及质量控制的全过程 GBUTtem 15 验证 VS 确认 验证Validation 我国 药品生产质量管理规范 1998年修订 在第十四章第八十五条将验证定义为 证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动 广义的确认Qualification 证实满足规定要求或能力的过程 特定的 确认 验证 GBUTtem 16 工艺验证 VS 工艺优选 工艺验证ProcessValidation 也称为过程验证 指与加工产品有关的工艺过程的验证 以工艺的可靠性和重现性为目标 是对工艺优选条件的确认 工艺优选 工艺开发的一个阶段 是工艺验证的基础或前提 不应拖到工艺验证阶段由生产车间来解决 工艺开发 工艺验证 GBUTtem 17 产品验证 VS 工艺验证 VS 性能确认 产品验证QroductValidation 指在特定监控条件下的试生产 在试生产期间 为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺 往往需要抽取较多的样品 包括半成品 并对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验 一个产品在经过3次逐次的 有效的 全批号的验收后可认为验证完毕 工艺验证ProcessValidation 也称为过程验证 指与加工产品有关的工艺过程的验证 主要是对能使产品质量产生差异和影响的关键生产工艺条件进行验证 性能确认 为证明设备或系统达到设计性能的试验 就生产工艺而言也可以指模拟生产试验 即负载运行 一般也应进行3次 GBUTtem 18 最差条件 VS 挑战性试验 最差条件WorstCase 系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态 它在正常运行时可能发生 在工艺开发完成时就应已经明确关键的工艺参数范围 挑战性试验ChallengeTest 也称为苛刻条件试验 旨在确定某一工艺过程或一个系统的某一组件 如一台设备 设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验 GBUTtem 19 第二节 验证组织与实施 验证组织验证实施程序 提纲 GBUTtem 20 验证的组织 GBUTtem 21 建立验证组织 第一层 验证委员会 职责 批准年度验证计划领导 协调 支持验证项目的实施审核验证方案 验证报告对验证的有效性负责 GBUTtem 22 建立验证组织 负责日常验证管理工作编制验证计划组织成立验证小组协调验证活动管理验证文件 GBUTtem 23 建立验证组织 第二层 验证 实施 小组 职责 实施验证活动组织起草验证方案收集 分析验证记录编制验证报告 目前国内已出现设备厂家或咨询公司提供验证服务的情况 职责 提供技术方面的咨询服务提供验证方案的草案或参考协助制药企业实施验证 GBUTtem 24 验证实施程序 提出验证总计划 批准验证总计划 成立验证小组 GBUTtem 25 验证实施程序 编制验证方案 批准验证方案 开展验证活动 GBUTtem 26 验证实施程序 收集验证数据 编写验证报告 批准验证报告 签发验证证书 GBUTtem 27 第三节验证的分类 根据验证实施时间不同 首次验证与再验证首次验证 第一次验证 再验证 再次的验证 再验证 首次验证 GBUTtem 28 验证的分类 根据验证实施方式不同 前验证 同步验证 回顾性验证一 前验证前验证是正式投产前的质量活动 系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 这一方式通常用于产品要求高 但没有历史资料或缺乏历史资料 靠生产控制及成品检验不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程 无菌产品生产中所采用的灭菌工艺 如蒸汽灭菌 干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证 因为药品的无菌是一个相对的概念 即没有绝对无菌的制剂 无菌 也不是某个产品可以只靠最终成品无菌检查的结果来判断的特性 对最终灭菌产品而言 成品的染菌率不得超过百万分之一 对不能最终灭菌的产品而言 则不越过千分之一 验证可以认为是这类产品安全生产的先决条件 因此要求在工艺正式投入使用前完成验证 GBUTtem 29 验证的分类 新产品 新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式 不管新品属于哪一类剂型 前验证的成功是实现新工艺从研发部向生产部门的转移的必要条件 它是一个新品开发计划的终点 也是常规生产的起点 对于一个新品及新工艺来说 还应当注意到采用这种验证方式的一些先决条件 因为验证的目标是考察工艺的重现性及可靠性 并不是优选工艺条件 更不是优选处方 因此 验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料 从现有资料的审查中应能确信 一 配方的设计 筛选及优选确已完成 二 中试性生产已经完成 关键的工艺及工艺变量已经确定 相应参数的控制限已经摸清 三 已有产品及生产工艺方面的详细技术资料 包括有文字记载的产品稳定性考查资料 四 至少完成了一个批号的试生产 从中试放大至试生产没有出现过明显的 数据飘移 现象 GBUTtem 30 验证的内容 以设备验证为例 首次验证1 预确认 DQ 指对待订购设备或设施技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定 设计 选型论证过程的确认 一般应包括以下内容 设备性能 生产能力 如速度 装量范围等 符合GMP要求 材质等 便于清洗的结构 设备零件 计量仪表的通用性和标准化程度 合格的供应商 GBUTtem 31 验证的内容 以设备验证为例 2 安装确认 IQ 目的 证实所供应的设备规格应符合要求 设备所应备有的技术资料齐全 开箱验收应合格 并确认安装条件 或场所 及整个安装过程符合设计要求 设备到货时确认以下内容符合要求 设备到货包装的完好性 设备名称 生产厂家 型号 编号等设备信息与采购要求 装箱单一致 竣工图完整 设备规格 能力符合预定要求 设备供应厂家提供的设备技术参数与要求一致 随机文件如图纸 操作手册 装箱单等齐全 备品备件齐全 GBUTtem 32 验证的内容 以设备验证为例 设备安装时确认符合以下要求 安装过程符合供应厂家提供的规范要求和生产要求 并符合GMP要求 安装环境符合要求 包括设备对环境的要求及设备安装后对环境的影响 配套的公用工程设施如洁净级别 动力系统 水 电 气 汽等 等符合设备要求 设备上计量仪器的精确度与准确度设备安装后确认以下内容 完成设备标准操作规程 设备清洁规程等文件 制定设备维护计划 润滑计划 将设备纳入全厂设备管理范围进行管理 相关人员已经过培训 GBUTtem 33 验证的内容 以设备验证为例 3 运行确认 OQ 根据使用SOP草案对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标 确认包括以下内容 确认设备运行的结果符合生产厂家提供的技术指标 如运行速度 安全 控制 报警等指标 确认设备运行符合即将生产产品质量标准要求 确认配套的设施能够满足设备运行要求 确认SOP的适用性 仪表的可靠性 设备运行的稳定性 GBUTtem 34 验证的内容 以设备验证为例 4 性能确认 PQ 即设备的负载性能 也可以指模拟生产试验 当运行确认合格后 按照实际生产要求进行运行 通过实际运行的结果或生产产品的质量指标确认设备的适用性及稳定性 关键设备的性能确认可以在工艺验证同时进行 以确认其稳定性与可靠性 GBUTtem 35 验证的分类 二 同步验证 生产中在某项工艺运行的同时进行的验证 即从工艺实际运行过程中获得的数据来确定文件的依据 以证明某项工艺达到预计要求的活动 采用这种验证方式的先决条件是 一有完善的取样计划 即生产及工艺条件的监控比较充分 一有经过验证的检验方法 方法的灵敏度及选择性等比较好 一对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握 在这种情况下 工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产 而在试生产性的工艺验证过程中 可以同时获得两样东西 一是合格的产品 二是验证的结果即 工艺的重现性及可靠性 的证据 验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求 这种验证方式的应用在历史上曾有过争议 争议的焦点是它缺乏可靠性 GBUTtem 36 验证的分类 三 回顾性验证回顾性验证应具备的必要条件包括 有至少6批符合要求的数据 有20批以上的数据更好 检验方法经过验证 检验结果可用数值表示 可进行统计分析 批记录符合GMP的要求 记录中有明确的工艺条件 如最终混合 如果最终混合的时间都没有记录 那么相应批的检验结果就不能用于统计分析 又如 结果出现了明显的偏差 但批记录中没有任何偏差的说明 这类结果也不能用作回顾性验证 有关的工艺变量是标准化的 并一直处于控制状态 GBUTtem 37 验证的分类 同步验证 回顾性验证可用于非无菌工艺的验证 而二者相结合的验证方式尤为常见 在移植一个现成的非无菌产品时 如已有一定的生产类似产品的经验 则可以以同步验证作为起点 运行一段时间 然后转入回顾性验证阶段 经过一个阶段的正常生产后 将生产中的各种数据汇总起来 进行统计及趋势分析 这些数据和资料包括 批成品检验的结果 批生产记录中的各种偏差的说明 中间控制检查的结果 各种偏差调查报告 甚至包括产品或中间体不合格的数据等 系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的 最差条件 预示可能的 故障 前景 回顾性工艺验证还可能导致 补充性验证 方案的制订及实施 回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案 但需要一个比较完整的生产及质量监控计划 以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结 最后 应由有关领导审查和批准这个总结 GBUTtem 38 验证的分类 根据验证对象不同 设备验证 公用工程系统验证 工艺验证 检验方法验证 清洗验证 计算机验证等 公用工程系统验证 检验方法验证 工艺验证 清洗验证 验证 计算机验证 设备验证 GBUTtem 39 再验证的内容 以设备验证为例 定期的设备再验证1 安装 再 确认 DQ 对设备的安装环境 变更等进行必要的确认 以确认安装仍符合规定要求 确认内容一般包括以下内容 检查设备从上次验证至今有无变更 变更是否经审批 同时应检查相关文件是否同时进行了变更 检查电气线路接头有无松动 接地可靠 设备内外表面腐蚀情况检查 计量器具 安全阀等是否在校验效期内 新操作人员的培训情况 GBUTtem 40 再验证的内容 以设备验证为例 2 运行 再 确认 OQ 确认设备经过一段时期的运行后 各项功能运行仍能符合原来的验证的要求 内容与首次验证类似 3 性能 再 确认 PQ 一般与工艺再验证一起进行 内容 设备的稳定性与可靠性 GBUTtem 41 关于验证总计划 5701企业是否有验证总计划 进行药品生产验证 是否根据验证对象建立验证小组 提出验证项目 制定验证方案 并组织实施 GMP235条什么是验证总计划 又称验证规划 它是项目工程整个验证计划的概述 验证总计划应包括什么内容 企业应制订验证总汁划 ValidationMasterPlan 阐述企业应进行验证的各个系统 验证所遵循的规范 各系统验证应达到的目标 即验证合格标准和实施汁划 验证总计划应包括生产工艺 清洁程序 分析方法 中间控制测试程序以及计算机系统的验证 此外 还应规定起草 审核 批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求 GMP235条实施指南 GBUTtem 42 关于验证总计划 一般来说验证总计划包括 概述 情况介绍 验证的范围与验证的对象验证所遵循的法规标准或文件标准验证的组织机构验证实施计划等 GBUTtem 43 关于验证文件的管理 6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存 验证文件是否包括验证方案 验证报告 评价和建议 批准人等 GMP235条验证文件应按文件进行管理 但与普通文件相比有一些特殊性 管理部门管理方式 如文件的发放 文件修订号 前版文件的处理 存档时间等 GBUTtem 44 第三节 验证要点 公用工程系统验证要点设备验证要点工艺验证要点清洁验证要点检验方法验证要点计算机验证要点 提纲 GBUTtem 45 公用工程系统验证要点 药品生产企业的厂房与设施是指制剂 原料药 药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程 为了消除混药和污染 或将这种可能性降至最低 必须有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施 这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统 通风 照明 水 气体 洗涤与卫生设施 安全设施等 也就是指药品生产所需的环境条件 厂房与设施验证对象 与药品生产过程有直接联系的空调净化系统 水系统以及直接接触药品的工业气体 验证内容 预确认 安装确认 运行确认 性能确认 GBUTtem 46 空气净化系统 HVAC 验证要点 1 预确认 即 设计确认 是指对设计或选型方面的确认 预确认的内容 设计单位是否有设计资质或经验 是否有正规 完整的设计 施工图纸 设计是否符合洁净厂房设计规范 是否符合现行GMP要求 对图纸的审查 设备的选型及供应商选择是否符合公司管理规定 对选型过程的审查 GBUTtem 47 空气净化系统 HVAC 验证要点 2 安装确认 确认设备和系统是按照设计安装的 并符合设备和系统设计要求和标准 HVAC系统涉及 空气处理设备 空调器 除湿机 送回风与排风管道 高效过滤器 压差计 温湿度监测系统 安装确认的关键内容 HVAC系统测试仪器的校验 是否按设计图纸施工 否则应经变更审批 风管吊装前的清洁工作确认及防尘措施确认检查记录 风管系统安装完毕后应进行灯检 并做好灯检记录 整个施工过程严格按 通风与空调工程施工及验收规范 进行监督和验收 压差计 温湿度计或检测探头安装位置是否符合要求 GMP266规定应安装压差指示装置 并记录压差 GBUTtem 48 空气净化系统 HVAC 验证要点 2 运行确认 是为了证明HVAC系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验 运行确认要点 空调机组等系统设备的运行确认洁净区温湿度的检测洁净区各房间压差检测洁净区各房间换气次数检测洁净区各房间照度检测悬浮粒子和微生物的预检3 性能确认 确认HVAC系统洁净度符合相应洁净级别的要求 一般由省或市药品检验所对我们的洁净区空气洁净度进行测试并出具测试报告 GBUTtem 49 工艺用水系统的验证要点 纯化水系统的验证1 预确认要点纯化方式是否经济可靠 自动化程度 纯化水设计纯度能否达到我方要求 产量是否能满足我方要求 消毒灭菌方式是否安全可靠 纯化水系统设计是否符合GMP要求等 2 安装确认要点管道分配系统的安装确认 管道及阀门的材质确认 管道的连接与试压 贮罐及管道清洗 钝化与消毒 呼吸过滤器的完整性实验等 对照用水点图确认使用点安装情况 并确保系统能完全进行排空 GBUTtem 50 工艺用水系统的验证 3 运行确认要点 电导率 二级回收率 产水量 出水水质 按纯化水项目检测 纯水箱充水时间 检查自控装置 手动控制装置操作正常 动作准确 在正式开始进行初期监控前 应对纯化水的几个关键取样点取样 检测化学项目和微生物项目 以便发现问题及时解决 使三个周期的监控正常进行 4 性能确认 包括 初期监控 后期监控 初期验证分为3个周期 每个周期为7天 取样点及取样频率要求 原水 在三个验证周期内天天取样 纯化水贮水罐 在三个验证周期内天天取样 总送水口 在三个验证周期内天天取样 总回水口 在三个验证周期内天天取样 各使用点 每个验证周期取水一次 共三次 检测电导率 化学项目和微生物项目 GBUTtem 51 工艺用水系统的验证 后期监测 应制订日常监控程序 完成监控的取样 测试 此阶段应持续一年时间 而且是紧接着初期验证进行 后期验证实际上是按SOP运行 系统能在相当长的时间内始终生产出符合质量要求的水 即能经过一年四季运行 找出原水水质变化 水系统处理能力和水质标准的相关性 并通过日常监控 修订清洗 消毒周期 一年内应汇总纯水系统所有偏差进行分析 对系统可靠性评估 GBUTtem 52 设备验证要点 设备验证对象 直接影响药品质量的关键设备 包括重要检验仪器 验证内容 预确认 GMP266条中无 安装确认 运行确认 性能确认设备验证方案举例 doc GBUTtem 53 工艺验证要点 目的工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品 为此 首先必须要制定切实可行的 保证产品质量的工艺处方 合理的质量标准和准确可靠的化验方法 工艺处方一旦确定就要严格执行 任何外来因素的变化必须通过验证试验 必要时还要进行稳定性试验考察 通过各级审批程序方可变动 片剂和胶囊剂的质量受到诸多因素的影响 主要因素如下 1 原辅料晶型 粒度 工艺路线对产品质量和工艺稳定性的影响 2 设备型号 性能对质量和工艺稳定性的影响 3 生产工艺条件的设定应强调有效性和重现性 制剂工艺验证实例 doc GBUTtem 54 清洁验证要点 设备清洁验证的目的 是证明经过清洁程序清洁后 设备上残留物 可见的和不可见的 包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物 达到了规定的清洁限度要求 不会对将生产的产品造成交叉污染 设备清洁验证中参照物质的选定 应根据生产设备所生产的产品性质选定 作为参照物 参照物的选定依据为应是最难清洁的物质或活性最强的物质 如果用了清洁剂或消毒剂 应考虑清洁剂和消毒剂的残留 确定最难清洁的部位和取样点 凡是死角 清洁剂不易接触部位 支管 岔管处 管径由小变大处 内表面不光滑处等应为最难清洁部位 考核项目 物理外观检查 应无可见物 化学检查 p 值及根据本产品规定测定方法和检出限度应在允许范围之内 GBUTtem 55 清洁验证要点 检出限度考核依据 任何产品不能受到前一品种带来超过其 的日剂量 这是结合三个十分之一因素得出的 第一是一般药品在常用剂量的十分之一时就不显示活性 第二是一个安全系数 第三是清洗工作要彻底 使其能被接受 综合起来就是 污染不能超过 ppm 使用ppm是根据食品法规的习惯要求 对有毒物质都以这种指标规定其许可范围 特殊品种另订 如砷盐应在 ppm以下 不能有可见的残留痕迹 验证结果达到上述考核要求即可认为清洗符合要求 GBUTtem 56 清洁验证要点 单一品种的专用设备原则上可以不进行清洁验证 如果能用比色法应尽量采用 吸光度法 GBUTtem 57 检验方法验证要点 中国药典 2005年版二部药品质量标准分析方法验证指导原则 验证内容 准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围和耐用性 GBUTtem 58 检验方法验证要点 微生物限度 无菌检查方法验证 GBUTtem 59 计算机验证要点 计算机系统验证可借助工艺验证的概念来定义和理解 工艺验证中的 工艺 相当于计算机的 输入 过程和 内部处理 过程 软件 工艺中用到的设备相当于计算机的主机 外围设备 硬件 以及其相关的生产设备或质量控制设备 工艺验证中的 产品 相当于计算机的 输出 或对另一设备的控制等 计算机系统的验证 适用于制药企业被确定为与GMP相关的计算机系统 所谓 GMP相关指的是 用于控制生产过程 或处理过程与产品制造 质量控制及质量保证相关的数据的系统 如 1 实验室用系统 2 库存管理系统 3 生产过程或控制系统 4 统计分析系统 5 报表系统等 GBUTtem 60 计算机验证要点 在功能上 应符合GMP的某一属性 1 自动控制 工艺控制 质量控制 自动清洗 在线灭菌等 2 批次追踪 3 先进先出 4 隔离控制 限制使用未检物料或不合格物料 批次放行 5 基础数据控制 生产处方 批生产文件 产品及包装形式信息 鉴别产品编码 批号 6 数额平衡等 GBUTtem 61 计算机验证要点 计算机系统验证的主要工作是通过审计 审核和控制过程的正确性 使过程有完整的文件记载 所有的结果由专人审核和审批 保证系统在安装和使用前得到控制 计算机系统验证专业性较强 需经过专业培训人员才能胜任这项工作 GBUTtem 62 第四节 再验证与再验证要点 再验证的定义再验证分类何时进行再验证再验证常用方法再验证要点 提纲 GBUTtem 63 再验证定义与分类 再验证Revalidation 系指一项生产工艺 一个系统或设备或者一种原料经过验证并在使用一个阶段以后 旨在证实其 验证状态 没有发生漂移而进行的验证 是验证工作的延续 分为 强制性再验证改变性再验证定期再验证 保持持续的验证状态 GBUTtem 64 何时进行再验证 a 药品监管部门或法规要求的强制性再验证 至少包括下述几种情况 无菌操作的培养基灌装试验 WHO的GMP指南的要求 计量器具强制检定 包括 计量标准 用于贸易结算 安全防护 环境监测 生产工艺参数控制等方面 压力容器的检定 如锅炉 GBUTtem 65 何时进行再验证 b 发生变更时的 改变 性再验证 实际运行当中 需要对设备 系统 材料 及管理或操作规程作某种变更 有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响 因此需要进行再验证 这些改变包括 原料 辅料 包装材料质量标准的改变 工艺方法参数的改变或工艺路线的改变 设备的改变 生产品种的改变 清洁方法的改变 生产处方的修改或批量数量级的改变 常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象 GBUTtem 66 何时进行再验证 c 每隔一段时间进行的 定期 再验证 由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用 因此 即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证 如 无菌药品生产过程中使用的灭菌设备 空调净化系统 纯化水系统 喷雾干燥系统 与药物直接接触的压缩空气 GBUTtem 67 再验证常用方法 回顾性验证 最简单 最常用的方法 同步验证 回顾性验证不适用时采用的方法 常用作回顾性验证数据不足时进行的验证 前验证 无菌工艺验证 灭菌设备或方法验证采用 另外 重大变更时 对质量影响可能性较大 也应采用前验证 GBUTtem 68 采用数据来源统计批次趋势情况总结结论与建议再验证时间 过程监测数据成品检验数据偏差处理情况 与标准的吻合性统计与趋势分析偏差与调查不合格与调查 回顾性验证总结 数据分析 数据收集 再验证要点 回顾性验证 批准 回顾性验证不一定非要有验证方案 验证报告 产品工艺回顾性验证 doc GBUTtem 69 再验证要点 变更后的再验证 根据对质量影响程度 确定采用的再验证方法 再验证范围 变更后工艺验证举例 doc变更后再验证方案举例 doc GBUTtem 70 再验证要点 周期性再验证 2006年12月推出的新版GMP 第二次修订稿 第一百五十七条 确认和验证不应视为一次性的行为 首次确认和验证后应根据产品质量回顾审核情况进行再验证 再验证周期的合理性 定期的HVAC再验证方案举例 doc定期再验证方案举例2 doc GBUTtem 71 产品质量回顾简介 产品质量回顾审核应定期对所有注册批准的药品按品种进行产品质量回顾审核 以