冠心病治疗的冲突和策略

ZHOU Yu-Jie MD, PhD, FACC, FHRS, FSCAI Beijing AnZhen Hospital, Capital Medical University, Beijing Research Institute on Heart and Lung Disease,冠心病治疗的冲突与现行策略,关注冠心病治疗引发的药物源性出血不同抗血小板药物的出血并发症比较,CAPRIE Steering Committee, Lancet 1996; 348:1329-1339,CAPRIE:氯吡格雷与阿司匹林对缺血事件患者应用的安全性比较,单独应用氯吡格雷其出血事件发生率略低于单独应用阿司匹林,阿司匹林联用氯吡格雷与单药治疗的安全性评价8项大型随机对照试验，91744例患者,Bowry DK et al. Am J Card 2008;101:960-66,双联抗血小板较单联治疗无论在短期还是长期均会增加出血危险,阿司匹林联合氯吡格雷治疗与单药应用出血发生风险比较纳入18项随机对照试验共129314例患者的荟萃分析,Serebruany VL et al. Fund22:315-21,急性心肌梗死后患者出血风险与抗血小板治疗之间的关系,Sorensen R ea al. Lancet 2009:374:1967-74,单独应用氯吡格雷或维生素K拮抗剂出血发生率均高于单独应用阿司匹林,PLATO-替格瑞洛与氯吡格雷在ACS患者中安全性对比,Wallentin L al. N Engl J Med 2009;361:1045-57,在累积缺血事件发生率方面替格瑞洛高于氯吡格雷,Wallentin L al. N Engl J Med 2009;361:1045-57,PLATO-替格瑞洛与氯吡格雷在ACS患者中安全性对比,Wiviott SD, et al. NEJM 2007；15;357(20):2001-15,TRITON-普拉格雷与氯吡格雷在ACS患者中疗效与安全性的比较,非CABG相关出血事件,Wiviott SD, et al. NEJM 2007；15;357(20):2001-15,TRITON-普拉格雷与氯吡格雷在ACS患者中疗效与安全性的比较,老年ACS患者长期抗血小板治疗安全性评价一项共纳入9326例患者的随机对照试验,Matthew T. Roe et al. Circulation. 2013;128:823-833,双抗中应用普拉格雷出血发生风险高于氯吡格雷，特别是在老年患者（年龄75岁）当中,防治措施,ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation,指南推荐ESC：关于出血并发症,ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation,指南推荐ESC：关于出血并发症,用CRUSADE出血风险预测模型，对患者出血风险个体化评估。根据评分分为很低危(50)采用TIMI/GUSTO/BAIRC方法对出血情况定义分类。根据使用药物和出血严重程度，停用抗血小板药物或输注血小板；小出血可在充分治疗基础上不停用抗血小板治疗，严密观察；大出血患者，除通过特殊止血方法充分控制的患者，推荐停用和（或）中和抗凝和抗血小板治疗胃肠道出血高危患者服用抗血小板药物，联合应用质子泵抑制剂( PPI)或2受体拮抗剂。溃疡病活动期或幽门螺杆菌阳性者，先治愈溃疡病并根除幽门螺杆菌双联抗血小板治疗时，如需合用PPI，建议连续使用不超过6个月，此后可换用H2RA或间断使用PPI输血对预后可能有害，只有在充分个体化评估后实施。血液动力学稳定、红细胞压积25%或血红蛋白水平70g/L患者不应输血,2013 抗血小板治疗中国专家共识临床推荐,中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会 中华心血管病杂志，2013，,4（3）：183-194,Subherwal S et al. Circulation. 2009; 119:1873-1882,CRUSADE出血风险评分,CRUSADE评分来自于CRUSADE注册研究，共纳入71277例患者，其后在17857例患者中得到验证2011ESC NSTE-ACS管理指南首次推荐了CRUSADE评分用于评估ACS患者院内出血风险,CRUSADE评分越高，患者出血的风险就越高出血评分30分的中高危患者死亡风险较无出血患者升高2-3倍,Subherwal S et al. Circulation. 2009; 119:1873-1882,CRUSADE出血风险评分,缺血风险与出血风险升高相并行：两个评分系统评价指标有四项接近,GRACE 危险评分心率心衰（Killip分级）收缩压血肌酐年龄心肌坏死标志物心跳骤停心电图ST段变化心衰压酐，龄死停电,CRUSADE出血风险评分心率充血性心力衰竭收缩压肌酐清除率性别糖尿病血球压积既往血管性疾病史心衰压酐，别尿球史,氯吡格雷 ：奥艾兰潘雷，究竟您选谁？,消化道出血发生的预防早期评估识别高危人群,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 (2012年更新版),评估抗血小板适应症,评估消化道出血风险（符合下列1项）：消化性溃疡及并发症史消化道出血史双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗,检测HP,如阳性则给予治疗,下列2项危险因素：年龄65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管返流病,预防性应用PPI或H2RA,否,是,停用抗血小板药物权衡利弊,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 (2012年更新版),阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转如要立即纠正抗血小板作用，需输注血小板，建议剂量为1-2个单位 (机采血小板每200 ml含2.51011个血小板)输血适应证：血液动力学异常(低血压)或严重贫血。严格掌握输血适应证，血液动力学稳定、红细胞压积25%或HB70 g/L时，暂不输血 内镜下治疗时，明确适应症，评价患者疾病及内镜操作出血危险内科治疗无效转入外科手术止血治疗,对于严重出血者经判断需要停药者：,2009年急性冠状动脉综合征非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识,结肠息肉,NBIg光学染色窄带成像图片,活检后出血钛夹止血,钛夹成功止血,十二指肠球后壁出血可见血管残端出血,十二指肠降部可见红色血迹,钛夹夹闭出血血管残端内镜下盐水冲洗创面清晰视野,夹成功止血,Its all about balancing,血管的火山爆发是ACS始动环节动脉粥样斑块破裂：血栓形成的基质,动脉粥样硬化最新认识,定义：慢性、多发、炎性、壁性病变实质：血管壁、血流和血液有形成分，多发异常相互作用病理生理过程进行性病变? 人为干预可使其发展减缓、静止甚或消退,动脉粥样硬化血管钙化 钙质被动沉积或退行性病变？ 还是血管钙化细胞有关的主动过程心脏事件（急性冠脉综合征） 并非粥样斑块不断进展必然现象 主要原因：斑块破裂与血栓形成,动脉粥样硬化最新认识,多病因学说的核心内皮功能紊乱，oxLDL 是主要的致病因子Ross理论AS 发生与发展的每一环节均与炎症有关粥样斑块慢性进展与斑块裂痕有关粥样斑块快速进展与血栓形成有关,动脉粥样硬化最新认识,粥样斑块破裂急性冠脉综合征溶栓治疗缓解缺血与相应症状PCI治疗改善症状与部分患者预后,冠心病研究走向那里,PCI与溶栓 不能改变斑块的生物学特性，斑块不稳定及斑块破裂的可能性仍然存在病变血管壁而非管腔重点病因学研究与防治减少斑块形成稳定斑块,冠心病研究走向那里,PCI : 目前存在的主要问题,BMS DES,再狭窄,血 栓,心绞痛,死 亡,DES: 主要局限,需要长期、有效的抗血小板治疗仍有一定的支架内再狭窄（ISR）发生率早、晚期支架内血栓形成（内皮延迟修复与支架贴壁不良）血管瘤的发生分叉病变仍有较高的ISR发生率,四类降低冠心病死亡率药物,同时使用上述4种药物，可使总的危险性减少70%,Fonarow GC. NEJM. 2013,动脉粥样硬化是血管壁的病变，后果是粥样斑块形成，导致管腔狭窄；斑块破裂是急性冠脉综合征发生的主要机制。多种因素可触发斑块急性破裂，研究斑块破裂动物模型，积极探索稳定斑块的检测与防治措施具有重要意义，21世纪的血管研究可望有所突破,临床应用的第一代DES,TAXUS,Polyolefin derivative,Paclitaxel,Express,Drug,Polymer,Stent,Cypher,PEVA + PBMA blend,Sirolimus,BX Velocity,Resolute,BioLinx,Zotarolimus,Driver,Drug,Polymer,Xience V,VDF + HFP copolymer,Everolimus,Vision,Stent,当前临床应用的第二代DES,涂层可降解支架,Sirolimus ISAR TEST,Biolimus A9 BioMatrixNobori, Axxess, XTENT,Sirolimus NEVO,Sirolimus GenousBioengineered R Stent,Everolimus BSC(Synergy),Sirolimus Meril(Biomime),无载体药物洗脱支架,YUKONVarious Drugs,BioFreedomBiolimus A9,OptimaTacrolimus,VESTAsyncSirolimus,Amazon PaxPaclitaxel,促进内皮化的DES,Orbus EPC Capture,Cell specific peptide linkers (Affinergy),Nanotextured Surfaces,Example of IrOx,分叉病变专用支架,Taxus petal,Abbott pathfinder,YMed sidekick,Devax (+ BA9),“True” bifurcationdesigns,Side-branchdesigns,Cappella,Tryton,MDT,药物洗脱球囊,SeQuent Please Paccocath Technology B. Braun,In.Pact Invatec,Elutax - Aachen Resonance,DIOR - EuroCor,ClearWayAtrium,GenieAcrostak,CricketMercator,完全可吸收DES,BVS,REVA,Biotronik,BTI,Igaki-Tamai,PLA,Iodinated tyrosine-polycarbonate (with PTX),PAE-salicylate (with sirolimus),Magnesium,PLA (everolimus coat),完全可降解支架被称为冠脉介入的“第四次革命”，有可能主导未来的冠脉支架市场尚需回答的问题：支架降解的时间为多久才合适过早，则无法达到抵抗PTCA术后血管急性回缩的目的，且由于此时“正性血管重构”尚未完全，支架降解产物极有可能造成血管狭窄过迟，则生物降解支架的临床应用价值将大打折扣支架降解及其降解产物对靶血管和人体的影响，完全生物可降解支架的长期有效性和安全性等，也需要更多的研究工作予以解决,46,关注微血管，开启冠心病治疗新篇章 从2013ESC指南看冠脉微血管的重要意义,新指南在定义、诊断评估及治疗方面做了大量更新,1./Task Force Members, et al. Eur Heart J. 2013 Oct;34(38):2949-3003.,2013ESC 指南强调微血管功能障碍的重要性,扩大了SCAD的范围，强调微血管功能障碍的重要性,强调PTP的重要性在PTP基础上形成SCAD三步决策流程区分了诊断与评估流程更新了风险分层的方法和标准,推荐了针对微血管功能障碍的药物治疗简化并微调了药物治疗推荐重新评估了冠脉血运重建的价值对特殊人群如女性、老年等的治疗进行了关注和深入分析,47,2006年稳定性心绞痛指南定义的稳定性冠心病,左主冠脉狭窄50%，或1支/多个主要冠状动脉狭窄70%导致的由运动或应激引起的胸部症状,2013年稳定性冠心病指南定义的稳定性冠心病,重新定义了SCAD，扩大了疾病范畴SCAD ：梗阻性+非梗阻性冠状动脉疾病,固定或动态心外膜冠状动脉狭窄微血管功能障碍局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛以上机制可能重叠，并随着时间的迁移改变导致的由运动或应激引起的胸部症状,1./Task Force Members, et al. Eur Heart J. 2013 Oct;34(38):2949-3003.,48,主动脉近端血压,毛细血管微静脉远端血压,前小动脉 (500m）,微小动脉 (200m）,微小动脉（大型，直径100200m）通过内皮细胞调节血管舒缩反应,微小动脉（中型，直径40100m）通过血管平滑肌上的感受器调节管腔压力变化，从而调控血管舒缩又称“肌源性控制”，包括磷脂酶C、KATP等,微小动脉（小型，直径40m）通过心肌代谢活动调节血管舒缩反应，如一氧化氮、KATP等,1.Herrmann J, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(22):2771-2782b.,冠脉微血管调节机制,冠状动脉血流量是由主动脉和毛细血管床之间的压力差驱动，并通过各种影响微循环的物理和神经因素进一步调节微循环中最重要的生理机制在于通过心脏代谢控制血管张力,49,微血管功能障碍的机制,1. Lanza GA, et al. Circulation. 2010 Jun 1;121(21):2317-25.2. Crea F, et al. Eur Heart J. 2014 May;35(17):1101-11.,冠脉微血管功能障碍,加速因素更年期提前肥胖,炎症和促氧化应激,风险因素高血压血脂异常吸烟胰岛素抵抗糖尿病,交感神经兴奋内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍小动脉重塑,冠状动脉粥样硬化,冠脉血流储备下降,微血管性心绞痛,心肌缺血,左心室功能障碍,Takotsubo综合征,50,弥漫性缺血,缺血成点状,SIG/2014/SL02V2 ，有效期：03/2015,微血管功能障碍表现为心肌点片状缺血,1. Lanza GA, et al. Circulation. 2010 Jun 1;121(21):2317-25.,心外膜血管,前动脉,小动脉,导管血管,流量分布,代谢流量控制,心外膜,心内膜,心内膜,心外膜,心肌,心肌,冠脉微血管功能障碍,冠状动脉狭窄,51,微血管功能障碍致心肌纤维化和左室功能下降,1. Sangaralingham SJ, et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2012 Jul;5(4):518-24.,C,左心室纤维化（%）,*P0.05,图A：微循环正常的冠脉血管影像图B：微循环障碍的冠脉血管影像图C：两组左心室纤维化程度比较图D：两组左室EF值比较,左心室EF（%）,D,*P0.05,A,B,Red: epicardial vesselsBlue: intramyocardial vessels,*,52,冠脉微血管病变涉及的患者人群广泛,冠心病合并糖尿病3,心脏X综合征3,女性冠心病4 一半以上女性稳定性心绞 痛患者冠脉造影正常或非阻塞性狭窄,PCI术后无复流/慢血流2约有5% 50%的患者在PCI术后发生无复流现象,冠心病合并高血压3,急性心肌梗死后1心梗后患者冠脉微血管病变的发生率为53%,1. Van Assche , et al. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2011, 13(Suppl 1):P147.2. Niccoli G, et al. J Am Coll Cardiol. 2009 Jul 21;54(4)281-92.3.Crea F, et al. Eur Heart J. 2014 May;35(17):1101-11.4.The task force. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery diseaseaddenda,53,传统扩张冠脉大血管的治疗方法对微血管障碍治疗无效,冠状动脉大血管,硝酸酯类钙通道阻滞剂血运重建,微血管,1./Michael A, et al. Circ Res. 1991;68:847-855.2./Kuo IY, et al. J Physiol. 2011 Feb 15;589(Pt 4):783-95.,54,与心肌缺血相关的ATP敏感性钾通道,血管平滑肌细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ),55,冠状循环,不仅关注大冠状动脉，还要关注微血管 不仅关注血管，还要关注心肌（线粒体）,缺血性心脏病的管理,尼可地尔,56,尼可地尔对稳定性心绞痛患者冠脉事件的影响IONA随机对照研究,作者：IONA研究组出版杂志：Lancet. 2002 Apr 13;359(9314):1269-75.,57,基线时10mg，bid2周后20mg,bid,IONA Study Group. Lancet. 2002;359(9314):1269-75.,5126名接受标准治疗的 高危稳定性心绞痛 患者,尼可地尔(20mg)治疗组(n=2565),安慰剂组(n=2561),平均随访1.6年,数据记录,主要终点：冠心病死亡、非致死性心梗、因心源性胸痛意外住院,随机、双盲、安慰剂对照研究,58,研究设计,IONA研究基线合并用药情况组间无差异,IONA Study Group. Lancet. 2002;359(9314):1269-75.,59,尼可地尔显著降低主要终点发生率,主要终点包括：冠心病死亡、非致死性心梗、因心源性胸痛意外住院,HR：0.8395%CI：0.720.97,IONA Study Group. Lancet. 2002 Apr 13;359(9314):1269-75.,17%,60,无事件发生率,尼可地尔,安慰剂,风险降低14%P=0.027,随访时间(年),HR：0.8695%CI：0.750.98,尼可地尔显著降低所有心血管事件发生率,14%,1. IONA Study Group. Lancet. 2002 Apr 13;359(9314):1269-75.,所有心血管事件包括：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因短暂性脑缺血入院、因心源性胸痛意外入院,61,2013年ESC SCAD指南,7.1.3.3.5 Nicorandil. Nicorandil is a nitrate derivative of nicotinamide that can be used for the prevention and long-term treatment of angina,177 and may be added after b-blockers and CCBs. It is EMA but not FDA approved. Nicorandil dilates epicardial coronary arteries and stimulates ATP-sensitive potassium channels (KATP) in vascular smooth muscle. In the prospective Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) study, over a mean of 1.6 years in 5126 patients with SCAD, CV events were reduced by 14% (relative risk 0.86; P 0.027). However, symptom relief was not