恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤 一 流行病学 恶性黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤 该病起病隐袭 高度恶 性 预后很差 临床上也比较少见 约占皮肤恶性肿瘤的 1 左右 恶性黑色素瘤可见于任 何年龄 较多见于中年和老年 女性稍多于男性 该病多发生于白色人种 尤其是有日晒史 的人群 美国的年发病率约为 10 15 10 万 澳大利亚的昆士兰邦的年发病率高达 16 10 万 而我国的发病率较低 约为 0 4 0 5 10 万 但是近年来 不论国内或国外 恶性黑色素瘤的 发病率均在不断上升 同样 死亡率也在不断增加 澳大利亚 新西兰的恶性黑色素瘤死亡 率最高 5 6 10 万 中国和日本较低 约 0 2 10 万 二 临床表现 一 发生部位 恶性黑色素瘤可发生于身体的任何部位 最常见于女性的四肢和男性的躯干 多发生于皮肤 和邻近皮肤的粘膜 故而也常称皮肤恶性黑色素瘤 亦可见于眼球的色素膜 脑膜的脉络膜 丛 以及消化道粘膜等皮肤以外的部位 皮肤黑色素瘤起源于与黑色素细胞有关的皮损 起 初通常为棕色或蓝黑色小点 呈浸润性生长 生长迅速 质韧无毛 大小不等 迅速破溃 沿淋巴管可见细线状色素沉着 围绕原发灶可出现多发的隆起型卫星结节 二 皮肤恶性黑色素瘤分型 1 表浅播散型黑色素瘤 SSM 占所有皮肤恶性黑色素瘤的 70 早期为扁平状 至垂 直生长期时皮损进一步增大 周边呈锯齿状 2 结节型黑色素瘤 NM 占所有皮肤恶性黑色素瘤的 15 30 侵袭性较强 颜色较深 多为蓝黑色 类似血泡或血管瘤 也有红色 灰色 紫色 甚至无色 3 雀斑型黑色素瘤 LMM 较少见 约占所有皮肤恶性黑色素瘤的 4 10 几乎均局限 于头颈部 多为棕黄色皮损 周边纤细迂曲 呈锯齿状 较少出现转移 4 肢端雀斑型黑色素瘤 ALM 仅占所有皮肤恶性黑色素瘤的 2 8 病变特征性出现于 手掌 足底或甲床下 呈棕黄色或褐色 可突然出现颜色改变 多发生于老年人 发病较快 侵袭性强 容易出现转移 除了皮肤以外 约有 10 的恶性黑色素瘤发生于皮肤以外的部位 其中常见的部位包括眼球的色素膜 脑膜的脉络膜丛 以及消化道粘膜等 其中色素膜黑色 素瘤是眼内最常见的恶性肿瘤 根据发生的部位可以分为虹膜 睫状体和脉络膜黑色素瘤 一般生长缓慢 恶性程度较低 预后优于皮肤黑色素瘤 消化道粘膜黑色素瘤发生率不高 主要发生于肛门区 临床无特异性症状 淋巴结常受累 预后较差 还可发生于口腔粘膜或 食管粘膜 淋巴结是恶性黑色素瘤最常见的转移部位 主要表现为区域淋巴结转移 远处转 移常见的部位包括皮肤及软组织 肺 肝脏等 三 诊断与鉴别诊断 皮肤黑色素瘤可发生于皮肤的任何部位 多见于白皙或光亮的皮肤 尤其有日光暴露史的人 群 与含色素的皮损密切相关 当皮损出现以下变化时 常提示早期皮肤恶性黑色素瘤的可 能 颜色改变 尤其以蓝黑色 灰色 棕色和杂色最为重要 表面不规则隆起 粗糙 脱屑和渗液等 周边参差不齐 呈锯齿状 皮损迅速增大 持续瘙痒 结痂或出现卫星 结节等 黑色素瘤的皮损在摩擦或损伤后难以愈合 可形成溃疡 溃烂处可流出深色血性渗 出物 周围皮肤可有色素沉着 可出现区域淋巴结肿大 普通色痣数量的多少也与黑色素瘤 的发病有关 但是也有大约 10 的黑色素瘤并不产生黑色素 称为无色素性黑色素瘤 除了 以上常见的临床表现以外 恶性黑色素瘤的诊断主要依据病理学诊断 对于可疑黑色素瘤的 皮损 建议切除活检 避免针吸 咬取或切取活检 一旦确诊后建议尽早行根治性手术 镜 下检查 可见上皮样瘤细胞 梭形瘤细胞或色素细胞的混合 按照肿瘤侵袭的程度不同 可 将恶性黑色素瘤分为原位肿瘤和侵袭性肿瘤 原位恶性黑色素瘤指病变仅仅限于表皮 包括 恶性雀斑样痣 表浅扩散性黑色素瘤和肢端雀斑样原位黑色素瘤 而侵袭性黑色素瘤起源于 表皮和真皮交界处 可向下侵袭真皮和皮下组织 向上侵及表皮 无色素性黑色素瘤较少见 多发生于中年女性 部位多于皮肤和粘膜的交界处 镜下多为小细胞性恶性肿瘤 往往与低 分化腺癌 未分化癌和淋巴瘤难以区分 部分上皮样瘤细胞还须与鳞癌或生殖细胞癌鉴别 免疫组织化学检查和电镜观察在黑色素瘤的诊断中具有重要的意义 其中恶性黑色素瘤单克 隆抗体 HMB 45 染色的特异性 100 敏感性 93 而 S 100 抗体染色阳性的敏感性高 但 在其它多种肿瘤中也可呈阳性 联合多种免疫组化染色对于黑色素瘤的诊断具有重要参考价 值 电镜下黑色素瘤的典型超维结构特点是胞浆内含有的黑色素小体 四 分期 临床上根据原发病灶的情况 淋巴结转移 以及实验室和影像学检查结果 可判断恶性黑色 素瘤患者的自然病程 预后和制定治疗方案 目前常采用美国癌症联合会 American Joint Committee on Cancer AJCC 2002 年修订的分期方法 第六版 该版本相对于以前的版本 做了一些修订 使得其更加准确地反映黑色素瘤的自然病程和预后 更加适用于制定治划和 开展临床试验 修改的主要内容包括 T 分期的确定根据黑色素瘤的厚度和溃疡形成 而不是侵犯范围 T1 期除外 N 分期根据转移淋巴结的数目而不是大小 M 分期根据远处转移部位和 血清乳酸脱氢酶的水平 原发肿瘤发生溃疡时 所有 I II III 期患者的分期均应升高一 期 出现卫星灶转移或第一站淋巴结之前的淋巴转移均归入 IIIc 期 具体的 AJCC 第六版 TNM 分期系统如下 原发肿瘤 T Tx 原发肿瘤无法评价 T0 无原发肿瘤证据 Tis 原位黑 色素瘤 T1 厚度 1 0mm 伴或不伴溃疡 T1a 厚度 1 0mm 不伴溃疡 T1b 厚度 1 0mm 伴溃疡 T2 厚度 1 01 2 0mm 伴或不伴溃疡 T2a 厚度 1 01 2 0mm 不伴溃疡 T2b 厚度 1 01 2 0mm 伴溃疡 T3 厚度 2 01 4 0mm 伴或不伴溃疡 T3a 厚度 2 01 4 0mm 不伴溃疡 T3b 厚度 2 01 4 0mm 伴溃疡 T4 厚度 4 0mm 伴或不伴溃疡 T4a 厚度 4 0mm 不伴溃疡 T4b 厚度 4 0mm 伴溃疡区域淋巴结 N Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无区域淋巴结转移 N1 一个淋巴结转移 N1a 临床隐性转移 镜下转移 N1b 临床显性转移 大体转移 N2 2 3 个区域淋巴结转移或存在淋巴内转移 N2a 临床隐性转移 N2b 临床显性转移 N2c 无局部淋巴 结转移但有卫星灶转移或第一站淋巴结之前的淋巴转移 N3 4 个以上淋巴结转移 或融合的 淋巴结转移 或局部淋巴结转移伴有卫星灶转移或第一站淋巴结之前的淋巴转移远处转移 M Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 远处转移到皮肤 皮下 或远处淋巴结 M1b 远处转移到肺 M1c 远处转移到其它内脏 或远处转移到任何部位伴血清 LDH 升高 病理分期 五 治疗 恶性黑色素瘤的诊断主要依据病理学检查 不建议针吸或切取活检 而推荐作规范的切除活 检 即将病灶连同周围 0 5 1cm 的正常皮肤和皮下脂肪整块切除 送检病理 一旦确定黑色 素瘤的诊断 再根据病理分期决定是否需要进一步扩大切除 对于原位恶性黑色素瘤 推荐 的切除边缘距病灶或活检疤痕 0 5 1cm 对于厚度小于 1mm 的病灶 也可以接受 1cm 的边缘 对于厚度 1 2mm 的病灶 尽可能争取 2cm 的边缘 对于厚度 2 4mm 的病灶 建议 2 3cm 的 边缘 对于厚度超过 4mm 的病灶 建议切除边缘争取 3cm 厚度小于 1mm 的病灶 很少存 在淋巴结转移 不必行区域淋巴结清扫 其余超过 1mm 厚度的病灶 可以考虑选择性区域 淋巴结清扫 尤其随着前哨淋巴结活检的开展 将进一步指导淋巴结清扫的选择 对于临床 怀疑淋巴结受侵或者活检证实淋巴结受侵的患者 建议在切除原发灶的同时进行区域淋巴结 清扫 对于原发灶厚度超过 4mm 的术后患者 IIB 或 IIC 期 或者已行淋巴结清扫术的区 域淋巴结转移的患者 III 期 术后的辅助治疗能够有助于降低复发和转移的风险 改善生 存 目前主要采用干扰素 2b 和 或疫苗的方法进行全身辅助治疗 其中 IFN 2b 能够提高 20 30 的无复发生存和 30 的总生存 而疫苗的治疗由于其有效低毒的特性 也越来越多应 用于黑色素瘤的辅助治疗 但目前尚缺乏大宗的前瞻性随机对照研究的结果 对于存在远处 转移的患者 IV 期 以化疗和生物治疗为主 还可考虑局部放疗 减症手术和姑息手术 目前美国 FDA 批准用于晚期黑色素瘤治疗的药物包括氮烯咪胺 Dacarbazine DTIC 和大 剂量干扰素 2b 其中 IFN 2b 的剂量为 600 000 720 000 U Kg 每日 3 次静脉输注 第 1 5 天和第 15 19 天 但是该剂量的毒性很大 耐受性不佳 临床实际应用采用中低剂量 但 同时往往合并使用其它生物治疗 例如 IL 2 疫苗或 LAK 细胞等 化疗以含有 DTIC 的方 案为主 其客观有效率约为 15 20 替莫唑胺 temozolomide 为 DTIC 的类似物 能够通 过血脑屏障 也被尝试用于晚期黑色素瘤的治疗 尤其对于存在脑转移的患者 对于仅有皮 肤或淋巴结转移的患者 有时也可以考虑局部放疗 而对于单发转移灶或者皮肤 皮下 远 处淋巴结转移的患者 姑息性切除转移灶可以提高 5 年生存率 25 左右 六 预后 根据 AJCC 黑色素瘤数据库收集的 17600 例患者完整的临床病理信息 分析发现各期患者间 生存率存在显著差别 其 5 年生存率在 I 期患者约为 90 II 期约为 70 III 期约为 50 IV 期约为 10 对于局限型恶性黑色素瘤 没有淋巴结转移和远处转移 通过多因 素预后分析发现 肿瘤的厚度和出现溃疡是最显著的独立预后因素 其它预后因素包括年龄 原发部位 侵袭范围和性别 对于存在淋巴结转移的患者 主要的预后因素包括 转移淋巴