片剂工艺规程

春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 颁发部门 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 分发部门 文件编码 新订 替代 起草人审核人批准人 起草日期审核日期批准日期 变更记载 修订号 变更原因 及日期 执行日期 1 目 目 的 的 建立一个片剂的生产工艺规程 使生产过程操作规范化 确保 产品的质量稳定 达到国家的质量标准 2 适用范围 适用范围 适用于公司所有片剂的生产过程 3 责 责 任任 人 人 工艺员 生产主管 片剂生产所有岗位操作员 质量主管 4 操 操 作作 法 法 4 1 处方 组分名称处方量组分名称处方量 4 2 生产工艺 限额卡下达 领料 称量复核 粉碎 配料 总混 制粒 烘干 整粒 半成品检测 水份含量 主药含量测定 压片 中间品检测 片重 重 量差异 片径 片厚 硬度 脆碎度测定 挑拣 包衣 晾干 铝塑包装 或瓶 装内包装 挑拣 外包装 检验 入库 4 3 质量控制 4 3 1 质量控制点 主要控制点为制粒和压片两道工序 4 3 2 辅料分类及作用 辅辅 料料 名名 称称 填充剂填充剂 稀释剂 稀释剂 粘合剂粘合剂 润湿剂 润湿剂 崩解剂崩解剂润滑剂润滑剂 抗粘剂 助流剂 抗粘剂 助流剂 作 用增加片剂的增加组分粘合力 使其在胃肠增加颗粒的滑动性 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 重量和体积便于制粒和压片中立即崩解使填充良好 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 4 3 3 常用辅料 辅料名称辅料名称常常 见见 类类 别别常常 用用 辅辅 料料 填充剂 稀释剂 1 水溶性填充剂 2 水不溶性填充剂 3 直接压片用填充剂 4 油类吸收剂 1 乳糖 蔗糖 甘露醇 山梨醇 2 淀粉 微晶纤维素 硫酸钙 磷 酸氢钙 3 喷雾干燥乳糖 改良淀粉 4 硫酸钙 磷酸氢钙 氧化镁 氢 氧化铝 粘合剂 润湿剂 1 作成水溶液或胶浆 才具粘性 2 干燥粘合剂 3 经非水溶剂溶解或 润湿才具粘性 1 淀粉 明胶 羧甲基纤维素钠 2 高纯度糊精 改良淀粉 3 乙基纤维素 聚乙烯吡咯烷酮 羟丙基甲基纤维素 4 常见润湿剂 水和以醇溶液 崩解剂 1 淀粉及其衍生物 2 纤维素衍生物类 3 表面活性剂 4 泡腾混合物 即泡 腾崩解剂 5 胶类 1 羧甲基淀粉 改良淀粉 2 微晶纤维素 低取代羟丙基纤维 素 3 吐温 80 月桂醇硫酸钠 4 柠檬酸 酒石酸混合物 碳酸氢 钠或碳酸钠 5 琼脂 海藻酸 海藻酸钠 皂土 润滑剂 或抗粘剂 或助流剂 1 不溶性润滑剂 2 可溶性润滑剂 3 助流剂 1 硬脂酸镁 硬脂酸钙 硬脂酸锌 亦为助流剂 滑石粉 亦为抗 粘剂 2 苯甲酸钠 聚乙二醇 4000 或 6000 3 微粉硅胶 亦为抗粘剂 4 3 4 常用辅料用量 辅辅 料料名名 称称用用 途途用用 量量 淀 粉 类 淀粉 玉米淀粉 1 填充剂 2 崩解剂 3 粘合剂 淀粉浆 1 用量一般在干颗粒重量的 20 以上 常与适量淀粉 糊精混合使用 2 用量一般在干颗粒重量的 5 20 使 用前应在 100 105 下干燥使含水量 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 在 8 10 之间 3 常用浓度为 5 15 必要时可加糖浆 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 辅辅 料料 名名 称称用用 途途用用 量量 羧甲基淀粉钠用作崩解剂一般用量为 0 5 8 另可作增稠剂 淀 粉 类 预胶化淀粉 可压性淀粉 1 粘合剂 2 崩解剂 3 稀释剂 1 湿法制粒 5 10 直接压片 5 20 2 用量为 5 10 3 用量为 5 75 乳 糖填充剂价贵较少用 蔗 糖 粉 1 填充剂 2 粘合剂 3 矫味剂 1 多用于口含片和咀嚼片 2 干 湿情况下皆可用 但量要少 葡 萄 糖稀释剂 甘 露 醇稀释剂多用于咀嚼片 山 梨 醇1 稀释剂 2 粘合剂 与山梨醇等量搭配用 可作为直接压片填 充剂 多用于咀嚼片 常与甘露醇搭配使 用 糖 类 糖 浆粘合剂60 70 的浓度 常与淀粉浆混合使用 各 占 10 纤 微晶纤维素 1 填充剂 2 粘合剂 3 崩解剂 4 助流剂 1 用量为 5 20 2 用量为 5 20 3 用量为 5 15 4 用量为 5 15 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 甲基纤维素 MC 粘合剂用量为 1 20 羧甲基纤维素钠 CMC Na 粘合剂1 湿法制粒中常用量为 1 2 2 亦可用 5 10 乙基纤维素粘合剂 1 常用浓度为 2 10 2 可制成 5 的乙醇溶液喷于搅拌的物料 中 3 适用于对水敏感的产品 羟丙基甲基纤维 素 HPMC 1 粘合剂 2 薄膜衣 1 用量为 2 5 颗粒成粒性好 2 用量为 2 10 低取代羟丙基纤 维素 L HPC 1 粘合剂 2 崩解剂 使用量为 2 5 具有提高硬度和加速崩 解的作用 维 素 羧甲基纤维素钙 CMC Ca 崩解剂仅适用于作酸性产品的崩解剂 而不适用 于有机碱的无机酸盐产品 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 辅辅 料料 名名 称称用用 途途用用 量量 硫酸钙 二水合物 1 填充剂 2 吸收剂 本品可作酸性 碱性 中性产品的填充 剂 也可作油类吸收剂 但不适合于四 环素类产品 磷酸氢钙 无水 1 填充剂 2 吸收剂 本品可作酸性 碱性 中性产品的填充 剂 也可作油类吸收剂 但不适合于四 环素类产品 无 机 物 类 磷酸钙1 填充剂 2 吸收剂 本品不适用于强酸弱碱盐和无机酸盐及 VB VE 醋酸酯等 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 碳酸钙1 填充剂 2 吸收剂 常用作青霉素类的填充剂 不适用于酸 性产品 亦可作油类吸收剂 滑石粉润滑剂常与硬脂酸镁合用 兼具助溶 抗粘 常加 10 的液状石蜡以吸附在颗粒上 微粉硅胶1 助流剂 2 吸附剂 一般用量为 0 15 3 可加速崩解 适用于浸膏类 油类 价贵 使用受限 氢氧化铝 1 助流剂 2 粘合剂 3 吸收剂 用量一般为 1 3 可作油类吸收剂 硼酸润滑剂适用于水溶性外用片剂 用量为 1 蒸馏水润湿剂一般用作配比其它粘合剂 乙醇润湿剂用于粘性强的或加热干燥易变质的产品 明胶浆粘合剂使用浓度为 10 20 或 5 10 的明胶乙醇 液 60 70 的乙醇液配制 用于口含 片 水 醇 胶 浆 类 聚乙烯吡咯烷酮 胶浆 PVP 粘合剂 可制成 5 的水剂或醇剂用于泡腾片或 口含片 但需加入防腐剂以抑制发霉 必要时加入 2 3 的甘油防止逐渐硬化 现象 糊精1 填充剂 2 粘合剂 使用量 50 以上 常作为易松片或裂片 的品种的干燥粘合剂 硬脂酸镁润滑剂一般用量为 0 25 1 氢化植物油润滑剂可替代不能用碱性润滑剂的品种 效果 好 为优良的润滑剂 其 它 辅 料 聚乙二醇 PEG 4000 或 6000 润滑剂作为水溶性润滑剂 适用于完全溶解的 产品 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 4 3 5 制粒 4 3 5 1 制湿颗粒 1 制软才 a 原辅料细粉 已过筛 80 100 目 置混合机中 加适量的润湿剂或粘合 剂 进行混合 b 粉末细 质地轻松 干燥 在水中溶解度小以及粘性较差时润湿剂或粘 合剂的用量要多些 反之则少些 c 粘合剂本身温度高时较粘 用量可少 反之则用量多些 d 制软材混合时间越长粘性越大 制成的颗粒亦较硬 e 所制软材以用手紧握能成团而不粘手 用手轻压能裂开为度 2 制湿颗粒 使软才通过筛网而成颗粒 f 使用筛目 一般使用 14 20 目的筛子 对粘性大的产品 先使用 8 10 目筛网进行第一次制粒 然后再通过 12 14 目的筛子即可 g 若物料粘性强时 也可采用分次投料制粒法 即先将 80 左右的物料制 成软才 然后加入剩下的 20 混合均匀 制粒即可 h 湿颗粒质量标准 要求湿颗粒置于手掌中应有沉重感 细粉少 湿粒大 小整齐 色泽均匀 无长条者为宜 3 湿颗粒干燥 a 对热敏性物质 干燥温度控制在 50 60 以防物质变质 对热稳定的 物质 温度则可提高到 80 100 以缩短干燥时间 b 湿颗粒干燥时 在烘盘底上铺一层薄布 将湿颗粒置于其上 厚度以不 超过 2cm 为宜 c 在干燥过程中 需定时翻动并轮流交换上下烘盘 以便使湿颗粒受热均 匀 d 颗粒干燥好的标准 用手掌握颗粒 在手放松后颗粒不应粘结成团 手 掌也不应有细粉粘附 或以食指和拇指取干颗粒搓捻时应粉碎 无潮湿 感觉 e 干颗粒质量要求 将湿颗粒置于手中簸动时应有沉重感 细粉少 颗粒 大小整齐 色泽均匀 无长条者为宜 另若所制片型大则颗粒粗大些 片型小则颗粒细小些 4 整粒 a 筛目选择 一般使用 YK 160 型摇摆式颗粒机进行整粒 若颗粒较疏松 宜选用较大筛网 以免破坏颗粒和增加细粉 若颗粒较粗硬 则应使用 较小的筛网 以免过筛后的颗粒过于粗硬 一般使用 12 20 目筛网 b 所需的润滑剂与崩解剂在整粒过程中同步加入 若在干颗粒中加挥发油 则最好加于润滑剂与颗粒均匀后筛出的部分颗粒中 混匀后 再与全部 干颗粒混匀后 以防产生花斑 有色片剂中有为如此 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 4 3 6 压片 4 3 6 1 准备工作 a 主药含量 干颗粒在压片前应进行含量测定 其含量应符合规定要求 b 水份含量 它对片剂成型及质量有很大的影响 可用水份快速测定仪进行 测定 干颗粒中的水份通常为 1 3 过多过少均不利于压片 c 松紧度 干颗粒的松紧度与压片时片重差异和物理外观均有关系 硬颗粒 在压片时易生斑点 松颗粒易成细粉 压片时易发生裂片现象 其松紧度 以手用力一捻能粉碎成细粒者为宜 d 粗细度 一般干颗粒中以含有 20 40 为宜 若粗颗粒过多 压成片剂重量 差异大 片剂厚薄不均匀 表面粗糙 色泽不匀 硬度也不符合要求 若 用细粒或细粉过多 则易产生裂片 松片 边角毛缺及粘冲等情况 4 3 6 2 片重计算公式 M Z1 Z2 W m 说明 M 为片重合格范围 Z1 为每片主药百分含量 Z2 为测得颗粒中主药的百分含量 m 为压片前平均每片加入辅料量 4 3 6 3 常见的压片方法 可分为干法压片 湿法制粒压片法两种 a 干法压片 可分为粉末直接压片 结晶药物直接压片和干法制粒压片 该 法主要适合于对湿热敏感的产品制片 表 1 粉末压片常见辅料 辅料名称常 见 辅 料备 注 干燥粘合 剂 微晶纤维素 糖粉 羧甲基纤维 素 磷酸氢钙水合物 喷雾干燥 乳糖 助流剂微粉硅胶 氢氧化铝凝胶 崩解剂干燥淀粉 微晶纤维素 羧甲基 纤维素钠 润滑剂1 的硬脂酸镁 3 5 的滑石粉 粉末直接压片时 需在加料 斗中装上电磁振荡器 使药 粉能定量地填入模孔 另外 要求刮粉器与模台紧密结合 增加预压过程 减慢车速延 长受压时间等措施来克服粉 末压片的不足 b 湿法制粒压片可分为 常见的湿法制粒压片和空白制粒压片两种方法 若片剂中含有对湿热不稳定而剂量又较小的药物时 可将辅料及其它对湿热 稳定的药物先用湿法制粒 干燥并整粒后再将不耐热的药物与颗粒混合均匀 后压片 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 4 3 6 4 压片 压片时 先开始试压 以确保片重 片厚 片径 硬度 脆碎度 崩解时限 等项目符合要求 其它详见 工艺规程 4 3 7 包衣 4 3 7 1 目的及种类 目 的 1 改善物理外观 2 掩盖药物的不良气味 3 防潮 避光 隔绝空气 以增加产品的稳定性 4 制备缓释 控释产品 种 类 1 包糖衣 2 包薄膜衣 3 包肠溶衣 4 包非肠溶衣 高效包衣机 基 本 工 作 原 理 被包衣的药片片芯在包衣机的密闭包衣滚筒内作连续复杂的 轨迹运动 在运动过程中 由 PLC 控制 按工艺顺序和已选 定的工艺参数 将泵压的包衣介质 包衣材料溶液 高浓度 的混悬液 自动地喷洒或滴流在药片片芯表面 必要时加入 固体粉末如滑石粉 以加快包衣过程 同时热风柜送入洁净 恒温的热风 对药片进行加热 通风干燥 排风柜及时排出 包衣柜内的废气 而后药片片芯表面快速形成坚固 细密 光整圆滑的衣模 4 3 7 2 包衣物料 包衣物料 名 称 浓 度用 途备 注 单糖浆 70 包糖衣 使用蔗糖为颗粒状砂糖 含转化糖及杂质 少 宜新鲜配制并保持一定的温度 必要 时可加明胶 阿拉伯胶及桃胶 有色糖浆 0 03 0 3 的糖浆溶 液 有 色 糖 衣 常用食用色素为苋菜红 胭脂红 柠檬黄 靛蓝 赤鲜红 橘黄及加 0 1 以上的二氧 化钛 炭黑 氧化铁 阿拉伯 胶 浆 30 35 隔离层 以淡黄色半透明状或块状为佳 宜新鲜配 制且在 80 下加热 30min 以破坏其中的氧 化酶 防止其使阿拉伯胶失去粘性 桃胶浆 35 隔离层易溶于水 粘性大 明胶浆 10 15 隔离层 玉米朊 5 15 隔离层 薄膜衣 为增加其韧性 可添加增塑剂如苯二甲酸 二乙酯 二甲基硅酮和吐温 80 滑石粉 包粉衣 层 作 增量剂 用前过 100 目筛 必要时可加入 10 20 的硫酸钙 碳酸镁或适量淀粉 可增加片 剂洁白度及糖衣层崩解或油类的吸收 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 4 3 7 3 包糖衣 工 序操 作备 注 1 包隔离层 1 使用材料 a 35 阿拉伯胶浆 b 15 20 的虫胶乙醇溶液 c 10 玉米朊乙醇溶液 d CAP e 丙烯酸树酯 f PVP 的稀醇液加滑石粉 2 过程 将一定量的片心置包衣锅中转动 喷 入一定量的糖浆 使迅速分散均匀 立即加入 滑石粉 使片心不感觉潮湿为止 先吹冷风 再吹热风 温度 30 50 使片衣干燥 重复 上述过程一两次即可 目的在于增 加片剂硬度 及起隔离作 用 一般无 需进行 另 包衣过程中 需达到层层 干燥 2 包粉衣层 或有色粉衣层 1 1 使用材料 滑石粉与单糖浆 或 2 的明 胶糖浆 或明胶 阿拉伯胶浆 2 2 过程 将包好隔离层的片心放入转动的 锅中 均匀喷入糖浆 散入滑石粉 热风干燥 重复 5 7 次即可 有色粉衣层包衣过程同 滑石粉的量 先随糖浆量 增加而增加 后逐渐降低 3 包糖衣层 或有色糖衣层 1 使用材料 仅用单糖浆 2 过程 将包好粉衣层的片心放入转动的锅中 均匀喷入糖浆 热风干燥 重复 10 15 次即可 有色糖衣包 8 15 次 最后一次包 衣时要干湿 适宜 便于 打光 4 打光 1 使用材料 虫蜡或少量硅油 2 过程 在上述基础上按照每万片用量为 5 10 克的标准加入少量多次虫蜡粉 30 多分 钟以后取出 置于温度 45 左右 相对湿度在 50 的环境下干燥 12 小时以上 方可包装 蜡粉用量应 进行控制 避免出现皱 皮现象 4 3 7 4 包薄膜衣 4 3 7 4 1 成模材料 成模材料名称常用浓度配 制 方 法 羟丙甲纤维素 HPMC E 型 2 10 可与虫胶 乙基纤维素及 CAP 合用 以增加防 水性 另可加邻苯二甲酸二丁酯作为增塑剂 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 羟丙纤维素 HPC 2 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 成模材料名称常 用 浓 度配 制 方 法 玉 米 朊 5 15 的乙醇 或异丙醇溶液 1 粘性强 需加入硅油防止粘连 2 处方 玉米朊 0 6kg 硬脂酸 0 2kg 苯二甲酸二乙酯 0 1kg 乙醇 10kg 纯化水 1kg 聚乙烯吡咯 烷酮 PVP 5 的乙醇溶液 70 浓度 1 可添加聚乙二醇 600 及乙酰单甘油酸改善 弹性及抗湿性 2 处方 PVP 5 份 聚乙二醇 600 2 份 乙酰单甘油酸 5 份 70 乙醇加至 100 份 增 塑 剂 1 水溶性增塑剂 甘油 聚乙二醇 2 水不溶性增塑剂 丙烯乙二醇 甘油三乙酸酯 柠檬酸三 乙酯 乙酰柠檬酸三丁酯 蓖麻油乙醚化甘油一酸酯 邻 苯二甲酸二乙酯 溶 剂乙醇 丙酮 甲醇 异丙醇 着色剂 和掩蔽剂 目的在于改善产品外观 掩盖产品上的色斑 必要时可添加 少量的二氧化钛 4 3 7 4 2 革除有机溶剂的措施 见表 方方 法法包包 衣衣 材材 料料 实实 例例革除程度革除程度应应 用用 1 机械微粉化后分散 于水中 HPMC CAP PVAP 全 部肠溶包衣 2 水中溶解法甲基纤维素 羟丙基纤 维素 HPMC 全 部水溶性薄膜包衣 3 有机溶剂 水 混合法 PVAP 羧甲基乙基纤维 素 羟丙基甲基纤维素 苯二甲酸酯 HPMCP 全 部肠溶包衣 4 以挥发性碱的盐 如氢氧化氨 中和 法 虫胶 HPMCP 全 部肠溶包衣 5 热溶法氢化植物油 蜡 固态 聚乙二醇 全 部低溶点薄膜包衣 6 乳化法CAP HPMCP 部 分肠溶包衣 6 分散法 a 乳化 溶剂蒸发法 b 乳化聚合法 乙基纤维素伪胶乳 聚 丙烯酸乙酯 甲基 不溶性薄膜包衣 制备缓释 控释 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 c 转相法 d 改变溶剂法 丙烯酸 胶乳 乙基纤维素伪胶乳 聚 丙烯酸酯 三甲基 铵基甲基丙烯酸酯 伪 胶乳 全 部 制剂 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 4 3 7 4 2 包衣过程 a 可分为直接将包衣液包于片心上或包完粉衣层 糖衣层后再包薄膜衣 包 半薄膜衣 b 使用材料 仅用包衣液将待包的片心放入转动的锅中 均匀喷入包衣液 热风干燥 重复数次 达到所需厚度即可 c 若为包半薄膜衣 按粉衣层 糖衣层 薄膜衣层顺序即可 详见包糖衣 4 3 7 5 包肠溶衣 4 3 7 5 1 使用材料 成模材料名称常 用 浓 度备 注 虫 胶20 30 的乙醇液往其中加入胆酸钠或软肥皂可增加其稳 定性并加速崩解 邻苯二甲酸 醋酸纤维素 CAP 8 12 其中含苯二甲酰基 35 37 者较适用 羟丙基甲基纤 维素邻苯二甲 酸酯 HPMCP 常用浓度为 8 5 用量为片 重的 5 10 因其有可塑性 在成模时可少用或不用 增塑剂 聚丙烯酸树酯 丙烯酸 号 丙烯酸 号 4 3 7 5 2 常用配方及制法 1 CAP 肠溶包衣液 a 处方 CAP 1 5kg 虫胶 1 5kg 丙酮 6kg 乙醇 6kg 苯二甲酸二乙酯 0 25kg b 制法 将 CAP 溶于丙酮 另将虫胶溶解于乙醇中 临用时两液合用 再加入苯二甲酸二乙酯 混合均匀即可 2 树脂肠溶包衣液 a 处方 聚丙烯酸树酯 号 6 5 95 的乙醇 90 吐温 80 1 5 苯二甲酸二乙酯 1 蓖麻油 1 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 b 将聚丙烯酸树酯 号置于容器中 加入 95 乙醇 在搅拌下 使 树脂完全湿润 加盖放置 12 24 小时 使之完全溶解 再依次加入吐 温 80 苯二甲酸二乙酯 蓖麻油 搅拌均匀后加盖备用 3 其它 a 处方 聚丙烯酸树酯 号 2 5kg 95 的乙醇 35kg 吐温 80 0 35kg 苯二甲酸二乙酯 1kg 蓖麻油 0 75kg 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 c 将 号树脂 乙醇 苯二甲酸二乙酯以 5 7 次 h 的频率搅拌均匀后密 封贮存 24h 待其溶解 包衣前将剩余的蓖麻油 吐温 80 加入混合 均匀即可 4 3 7 5 3 包衣过程 1 肠溶糖衣 隔离层 粉衣层 肠溶衣 粉衣层 糖衣层 有色糖衣层 2 半薄膜衣 粉衣层 肠溶衣层 详见包糖衣 4 3 8 生产过程中易出现的问题及解决方法 1 压片 问问 题题 情况描述情况描述原原 因因解解 决决 方方 法法 裂 片 片剂受到 震动或经 放置时从 腰间开裂 或顶部脱 落一层 1 药物本身的特性 2 粘合剂或润湿剂选择不当 用量不够 3 颗粒过粗 过细或细粉过多 4 颗粒中有油类物质 5 颗粒过分干燥 6 车速过快 片剂受压时间短 颗粒中的空气来不及溢出 7 压力过大 8 冲模不合要求 1 加糖粉克服 2 重选粘合剂或润湿剂或加 大用量 3 筛去细粉 掺和含粉量少 的颗粒 4 先用吸收剂将油类物质吸 收后再与颗粒混合压片 5 与含水量较高的颗粒混合 压片 6 适当减慢车速 7 调整压力 8 调换冲模 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 松 片 将片剂置 食指和中 指间 用 拇指轻压 即粉碎 1 颗粒中水分影响 含量不当 2 粘合剂或润湿剂选择不当 用量不够 3 药物本身性质引起 4 冲头长短不齐 5 压力过小 6 压好的片剂露置于空气中时 间过长 1 适当调整水分含量 2 重选粘合剂或润湿剂或加 大用量 3 调整压力 适当加大 4 调换冲头 5 适当调整压力 6 压好后应及时保存 叠 片 两片压在 一起 1 粘冲引起 2 下冲上升位置低 已压好片 子未及时送出 1 参照上述方法解决 2 替换冲头 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 问问 题题 情况描述情况描述原原 因因解解 决决 方方 法法 崩 解 迟 缓 崩解时间 超限 15min 1 粘合剂粘性太强 用量过多 2 崩解剂选择不当或用量过少 或干燥不够 3 颗粒过硬过粗 4 压片时压力太大 硬度高 1 减少粘合剂使用量 增 加崩解剂用量 2 重新选择 加量 再干 燥 3 增加崩解剂用量 减小 压片时的压力 4 减小压力 粘 冲 压片时冲 头粘附细 粉 致片 面不平整 光滑 1 颗粒水分含量过高或润滑剂 用量不足 混合不均匀 2 环境参数影响 湿度过高 3 冲模表面粗糙 4 药物本身特性引起 1 控制水分含量 加大润 滑剂用量 重新混合均 匀 2 控制湿度 3 替换或擦净其表面 4 加大压力或增加润滑剂 重 量 差 超过允许 的范围 1 加料器不平衡 2 颗粒润滑性能差 润滑剂少 1 平衡加料器 2 改变或增加润滑剂 3 过筛或重新制粒 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 异3 颗粒粗细悬殊大 流速不一 4 料斗内没有匀速加料 5 下冲塞冲 4 加料速度相对恒定 5 拆下擦洗干净 变 色 或 表 面 花 斑 1 颗粒过硬 或有色片剂的颗 粒松紧度不匀 2 复方制剂中的原辅料制粒前 未混合均匀 3 易引湿的产品与金属制品接 触引起变色 4 上冲上有油垢掉落 5 有色片剂的颗粒在干燥过程 中有色素外移倾向引起 1 调整粘合剂或使用稀乙 醇制粒并减少混合时间 2 对原辅料的粉碎细度应 控制 且要混合均匀 3 尽量减少与金属制品的 接触机会并控制空气湿 度 4 在上冲上安装挡油胶圈 并经常擦拭冲头和胶圈 5 以低温 慢速干燥或加 适量微晶纤维素 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 2 包衣 包衣包衣 类别类别 问问 题题原原 因因解解 决决 办办 法法 糖浆不粘锅 药片被摩擦 变色 锅温太低或蜡未除尽 应洗净锅壁或在锅壁上涂一 层糖浆 散一层滑石粉使粘 上锅壁 干后再包 粘锅壁加糖太多 粘性大 搅拌不 匀 锅温低 干燥慢 控制糖浆用量 温度不宜过 低 脱壳 衣层 部分或全部 脱落 片心不干 包衣时未层层干 燥 水分进入片心膨胀 片心水分含量应符合要求要 层层干燥 尤其在最初几层 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 龟裂 糖衣 裂开成龟板 状 包粉衣层过渡到糖衣层过程 中 滑石粉用量不当 温度 高 干燥太快 析出的粗糖 晶是片面留有裂缝 酸性药 物与滑石粉碳酸盐反应生成 CO2 注意糖浆与滑石粉的用量 由粉衣层过渡到糖衣层 滑 石粉的加入量要逐渐减少 对酸性药物要包隔离层 注 意干燥时的温度 片心太松 时应更换 色泽不匀 上最后一层色浆未干燥后即 加蜡打光 有色糖浆用量太 少或未搅匀 上糖衣温度高 析出粗结晶 致片面粗糙 掌握上色浆的温度及用量 采用浅色糖浆 由浅入深 如色浅 多包几层或洗去蜡 部分糖层 再重新包粉衣 露边或麻面 包衣材料用量不当或片心边 缘太厚 温度过高或吹风过 早 注意糖浆及物料用量 以均 匀润湿或适当粘附片心为度 再加完糖浆时不应吹风与加 热 以免温度高 干燥快 造成片面粘附浆 粉量不均 匀 糖 衣 片 片面不平 或有小痣点 锅壁不光滑 加浆液及干 燥温度过高 水分蒸发快 使锅壁粗糙不平 粗粒落入 片末或碎片未除去 再加浆 液就包入片面 适当掌握加浆及干燥时温度 及速度 保持锅壁光滑 应 及时洗锅 必要时洗去小痣 点 再重新包衣 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 包衣包衣 类别类别 问问 题题原原 因因解解 决决 办办 法法 皱皮 衣模 表面有皱纹 呈桔皮样粗 糙不平 包衣液用量太多 干燥不当 衣模未铺均匀已干燥或成模 剂引起 具有较大收缩倾向 选择适当的干燥条件 包 衣液用量要控制 掌握好 溶剂蒸发速度或另外选用 成模材料 色泽不匀 喷雾设备未调节好 喷雾不 均匀 色素在包衣浆内分布 不均匀 要将薄膜材料配成稀溶液 多喷几次 或色素与包衣 材料在球磨机中研磨均匀 后再喷入 片面粗糙干燥温度高 溶剂蒸发快 或包衣混入杂质 降低干燥温度 使用合格 的包衣模材料 薄 起泡 衣模固化不恰当 干燥过快或衣改进成模条件 提高衣模 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 或片心间有 气泡 模与底层表面 或片心 附 着力差 粘着性 降低干燥温度与 速度 花斑 衣模 出现杂色斑 点或花纹出 汗 包衣溶液配方中的增塑剂 色素等在干燥过程中发生移 动 带到衣模表面出现的 干燥太快易发生 改变包衣处方 选择适宜 的增塑剂等 控制成模条 件 如降低干燥温度 衣模表面有 液滴或呈油 状 包衣溶液的配方不适当 组 成间有配伍禁忌 需改变配方 膜 衣 片 胃酸中崩解 或衣模溶 解 或肠内 不溶解 选择衣料不当或衣层太薄 胃内溶解 衣层太厚 肠内不溶解 或贮存变质 针对原因 合理解决 4 4工艺规程工艺规程 1 生产指令下达 a 由具有处方权的领导根据生产计划下达 生产限额卡 见附录 1 给生产 车间 本限额卡一式三份 一份作存根 一份下发给仓库作为发料的依据 另一 份下发给生产车间作为领料的依据 不 2 领料 a 车间领料员凭 生产限额卡 依据 领料岗位操作法 见附录 2 到仓 库领取合格的原辅材料 包装材料 b 办理相应的交接手续 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 c 填写好 岗位操作记录 附录 3 及 片剂批生产记录 附录 4 并将 片剂批生产记录 移交给下一工序 3 物料进入洁净区 a 领料员将领取的物料放进脱外包室脱去原辅材料 包装材料的外包装 b 经缓冲进入洁净区 详见附录 5 c 填写好 岗位操作记录 及 片剂批生产记录 并将批生产记录移交给 下一工序 4 称量复核 a 由称量复核员对送入的物料依据 称量复核岗位操作法 见附录 6 在电 子磅秤上按照 电子磅秤操作程序 见附录 7 进行称量复核 b 转入中间站暂存 c 填好相应的物料 盛装单 见附录 8 并办理交接手续 d 填写好 岗位操作记录 及 片剂批生产记录 并将 片剂批生产记录 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 移交给下一工序 5 粉碎 a 由粉碎岗位操作员依据 粉碎岗位操作法 见附录 9 作好准备工作 b 从中间站领取待粉碎的物料到岗位上并办理交接手续 c 粉碎岗位操作员依据 30B X 吸尘粉碎机组操作程序 见附录 10 开机进 行物料粉碎 d 粉碎结束后将已粉碎好的物料进行称量 填好 盛装单 e 将物料移至中间站暂存并办理交接手续 f 依据 30B X 吸尘粉碎机组清洁 消毒程序 见附录 11 对设备进行清洁 消毒 结束后请 QA 进行检查 合格则由 QA 颁发 清场合格证 见附录 12 保存至下一批号或品种生产时 并并入下一批的 片剂批生产记录 中 g 填写好 岗位操作记录 和 设备运行记录 附录 13 及 片剂批生产 记录 并将 片剂批生产记录 移交给下一工序 6 称量配料 a 操作员按照 称量配料岗位操作法 附录 14 做好岗位准备工作 并从 中间站领取相应的物料 放在岗位上 b 调整好电子称 使之处于备用状态 c 按照下达的处方及 生产限额卡 按照 电子称操作程序 附录 15 分 别依次称量物料 并按规定由另外一人进行复核 双方记录签字 d 做好 岗位操作记录 7 总混 a 操作员按照 总混岗位操作法 附录 16 做好准备工作 并从中间站领 取 待总混的物料到岗位上 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 b 将料加入 依据 HD 型系列多向运动混合机操作程序 附录 17 进行物 料 混合 c 混合结束后将料取出 称量 扎口 放好 盛装单 移交到下一工序使用 d 做好 岗位操作记录 和 设备运行记录 8 制粒 a 制粒岗位操作员从中间站领取待制粒的物料到岗位上 办理交接手续 b 粘合剂的配制 参照粘合剂的选择 c 软材的制作 参照质量控制部分 d 制粒 按照 YK 160 型摇摆式颗粒机操作程序 附录 18 进行制粒 e 制粒结束后将湿颗粒置烘盘中 铺匀后立即移交到下一工序 f 按照 YK 160 型摇摆式颗粒机清洁 消毒程序 附录 19 对设备进行清 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 洁 消毒 g 填写好 岗位操作记录 和 设备运行记录 及 片剂批生产记录 并将 片剂批生产记录 移交给下一工序 9 烘干 a 烘干岗位操作员依据 烘干岗位操作法 附录 20 做好准备工作 b 烘干岗位操作员将制作好的湿颗粒放入烘盘中 将烘盘放在烘车上后推入 烘箱中 c 烘干岗位操作员按照 CT C 2 热风循环烘箱操作程序 21 开启设备 待温度上升到规定范围后记时 按照规定的时间进行烘烤 d 烘烤结束后开门将物料晾冷 通知质检员进行取样检查并填好 半成品取 样单 附录 22 e 将物料放入塑料袋中 扎口 称量 移至中间站暂存并办理相应的交接手 续 f 填写好 岗位操作记录 和 设备运行记录 及 片剂批生产记录 并将 片剂批生产记录 移交给下一工序 10 整粒 a 从中间站领取已烘干的颗粒到岗位上 b 依据 整粒岗位操作法 附录 23 做好整粒前的准备工作 c 按照处方比例加入外加辅料 依据 YK 160 型摇摆式颗粒机操作程序 开始整粒 d 整粒结束后 将合格品与不合格品分别装袋 扎口 称量 并放好 盛装 单 e 将已处理好的颗粒移交到中间站暂存并办理好交接手续 f 按照 YK 160 型摇摆式颗粒机清洁 消毒程序 做好设备的清洁 消毒 工作 结束后请 QA 进行检查 合格后由 QA 颁发 清场合格证 并保存至 下一批产品生产时 并并入下一批的批生产记录中 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 g 填写好 岗位操作记录 及 片剂批生产记录 并将 片剂批生产记录 移交给下一工序 11 压片 a 压片岗位操作员依据 压片岗位操作法 附录 24 做好岗位的准备工作 b 从中间站领取待压片的物料并办好交接手续 c 按照 高速压片机操作程序 附录 25 开始进行试压片 d 依据质量标准对试压片的片径 片厚 硬度 重量差异 脆碎度等项目进 行测定 合格后再进行正式压片 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 e 设备运行过程当中 操作员协同车间质检员对上述项目进行重复检测 确 保产品质量稳定 f 压片结束后 将产品扎口 放好 盛装单 并移至中间站暂存 待检 h 按照 高速压片机清洁 消毒程序 附录 26 对设备进行清洁 消毒工 作 结束后请 QA 进行检查 合格后由 QA 颁发 清场合格证 并保存至下 一批产品生产时 并并入下一批的批生产记录中 i 填写好 岗位操作记录 及 片剂批生产记录 并将 片剂批生产记录 移交给下一工序 12 挑拣 a 将已压好的片子中的裂片 残片 松片及花斑等不合格的产品挑拣出 另 放并记录 b 该工序可并入压片过程中 13 包衣 a 包衣类别 依据包衣情况的不同 可分为包糖衣 包薄膜衣 包肠溶衣三 种 b 包衣岗位操作员按照 包衣岗位操作法 附录 27 做好岗位准备工作 c 从中间站领取合格的素片到岗位上 按照 高速包衣机操作程序 附录 28 开启设备进行试包衣 d 依据试包衣的情况 进行必要的调整 包衣 取料 晾冷 e 将产成品扎口 放好 盛装单 后移交至中间站 办好交接手续 j 按照 高速包衣机清洁 消毒程序 附录 29 做好设备的清洁 消毒工 作 结束后请 QA 进行检查 合格后由 QA 颁发 清场合格证 并保存至下 一批产品生产时 并入下一批的批生产记录中 k 填写好 岗位操作记录 和 设备运行记录 及 片剂批生产记录 并将 片剂批生产记录 移交给下一工序 11 铝塑包装 或瓶装内包装 a 根据公司产品的不同 内包装可分为铝塑包装 瓶装内包装两种 b 铝塑包装岗位操作员依据 铝塑包装岗位操作法 附录 30 或 瓶装内 包装岗位操作法 附录 31 做好岗位的准备工作 文件名称 片剂工艺规程片剂工艺规程 共 页 第 页 c 从中间站领取待包装的片子 铝箔 PVC 等到岗位上 并办好交接手续 d 按照 铝塑包装机操作程序 附录 32 开机进行调试 待设备正常后 再将待包装产品倒入料斗包装 e 包装过程中应随时对装量 起泡 热封等情况进行检测 以保证产品质量 符合规定要求 f 包装结束后将产品放置好 放好 盛装单 移交至中间站并办好交接手续 春芝堂生物制品有限公司 GMP 软件 SOP文件 g 按照 铝塑包装机清洁 消毒程序 附录 33 做好设备的清洁 消毒工 作 结束后请 QA 进行检查 合格后由 QA 颁发 清场合格证 保存至下一 批产品生产时 并并入下一批的批生产记录中 h 填写好 岗位操作记录 和 设备运行记录 及 片剂批生产记录 并将 片剂批生产记录 移交给下一工序 12 外包装 a 领料员凭 生产限额卡 从仓库中限额领取包装材料 并办好领用手续 b 喷码岗位操作员依据 喷码岗位操作法 附录 34 做好喷码前的准备工 作 对应 生产限额卡 要求调好相应的产品批号 并进行复核 c