肿瘤逃逸机制【材料参考】

肿瘤逃逸机制肿瘤逃逸机制 材料参考材料参考 肿瘤免疫逃逸机制与免疫生物治疗对策华中科技大学同济医学院教 研组肿瘤免疫学1参考档案 一肿瘤相关的抑制分子 抑制性细胞因子 IL 10 TGF b 抑制性膜分子 B7 H1 B7 H4 HLA G 其他小分子抑制物No2参考档案 二肿瘤相关的抑制细胞 CD4 C D25 Foxp3 Treg 髓性的抑制细胞 myeloid derived suppressorcell MDSC 肿瘤相关的巨噬细胞 tumor associated macrophage TAM 3参考档案 4参考档案 5参考档案 Molecular pathwaysof macrophagepolarization and their rolein tumorprogression6参考档案 TAMs originatefrom bloodmonocytes recruitedat the tumor siteby moleculesproduced byneoplastic andby stromal cells7参考档案 三抑制抗肿瘤效应细胞 抑制NK细胞杀伤活性 1 肿瘤细胞上表达KAR配体MICA MICB下降 2肿瘤灶局部MMP可将MICA MICB降解为可溶分子 封闭NKG2D KAR 3肿瘤微环境中IL 10 TGF b可抑制NK细胞杀伤活性 抑制T细胞激活和功能 1 肿瘤细胞表面 共刺激分子 B7 1 B7 2 MHCII分子和Fas等表达下降 2 肿瘤细胞分泌IL 10 TGF b抑制性细胞因子 3 肿瘤灶局部侵润Treg MDSC iDC等具有负性 调节作用的细胞 4 肿瘤细胞合成与分泌多种具有负性调节作用的 活性分子 如NO IDO等8参考档案 四肿瘤细胞直接逃逸免疫监视9 参考档案 一 肿瘤细胞缺乏激发免疫应答所必需的成分 肿瘤抗 原的免疫原性弱及抗原调变 MHC抗原表达异常 肿瘤细胞表面 抗原覆盖 或被封闭 肿瘤抗原的加工 提呈障碍 共刺激分子 及粘附分子表达下降 10参考档案 HLA expressionpattern ofcancer cellsHLA negativeHLA positiveHLA heterogenous11参考档案 二 肿瘤细胞逃逸肿瘤发生早期其细胞 数量少 不足以刺激机体产生足够强的应答 肿瘤生长至一定程度并形成细胞集团后 肿瘤抗原编码基因可能发 生突变 从而干扰或逃避机体的免疫识别 这种现象称为肿瘤细胞 逃逸 sneaking through 12参考档案 三 肿瘤抗原诱导免疫耐受 肿瘤细胞在宿主体内长期存在和不断增 长的过程中 其肿瘤抗原可作用于处在不同分化阶段的特异性淋巴 细胞 其中处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原后即可被诱发免 疫耐受 13参考档案 四 肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或自身抵抗凋亡近年 发现 多种肿瘤细胞 如肝癌 肺癌 乳腺癌 胃肠道肿瘤等 高 表达FasL 在机体抗肿瘤免疫应答过程中 活化的肿瘤特异性T细胞Fas表达增 高 肿瘤细胞可通过FasL Fas途径介导肿瘤特异性T细胞凋亡 另一方面 肿瘤细胞内某些Fas信号传导分子可发生获得性缺陷 从 而抵制FasL介导的细胞凋亡 并逃逸免疫攻击 14参考档案 肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或抵抗凋亡凋亡相关治疗修 饰肿瘤细胞促进其凋亡 修饰免疫细胞使其抗凋亡15参考档案 五 肿瘤的免疫抑制作用 机体免疫系统功能障碍 化疗与放疗 肾上 腺皮质激素 抗淋巴细胞球蛋白处理可抑制机体免疫功能状态 恶 性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能 恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官 也可释放免疫抑制因子 TGF b CSF PGE等 或激活体内抑制细胞 16参考档案 Schematic representationof theimpact of the PD 1 PD L1axis onT andNK cellcytotoxic functionsMultiple myelomais acancer ofthe blood characterized byaumulation ofa plasmacell clonein thebone marrow Lenalidomide isone ofthe noveldrug agentsused totreat multiplemyeloma It isa morepotent molecularanalog ofthalidomide which inhibitstumor angiogenesis tumor secretedcytokines andtumor proliferationthrough theinduction ofapoptosis 17参考档案 Schematic representationoftheimpact ofLenalidomide onMM cellsurvival andimmune escape18参考档案 细胞内织网应急 Endoplasmic ReticulumStress 与肿瘤细胞逃逸19参考档案 Tumor MicroenvironmentalFactors andConditions PerturbingER Homeostasis20参考档案 Consequences ofER Stressin CancerCells21参考档案 Effects ofER Stressin Cancer Associated MyeloidCells22参考档案 Therapeutic Strategiesto ControlER StressResponses inCancer23参考档案 肿瘤细胞对负性刺激信号阻断治疗的抵抗机制 Rationally biningimmunotherapies toimprove efficacyof immunecheckpoint blockadein solid tumors24参考档案 Progression free survivalcurves forchemotherapy anti PD 1 and anti CTLA 4 checkpoint blockers25参考档案 Different processesunderlying primaryand or secondaryresistance tocheckpoint blockingantibodies insolidtumors26参考档案 Therapeutic optionsto targetimmune resistance27参考档案 Immune effectsof molecularalterations within thetumormicroenvironment areillustrated28参考档案 Adaptive clinicaltrial designallows improvedtherapeutic decisions29参考档案 肿瘤细胞表观遗传改变与逃逸30参考档案 Cr osstalk betweencancer cellsandthemilieu ofimmune andstromalcellswithinthetumour microenvironment31参考档案 The Janus faced rolesof DNMTand HDACinhibition intumour immunesurveillance andescape mechanisms32参考档案 一 瘤细胞缺乏激发免疫应答所必需的成 分1 肿瘤抗原免疫原性弱或抗原调变2 MHC抗原表达异常 影响T细胞 识别肿瘤抗原3 肿瘤细胞表面 抗原覆盖 或被封闭 如唾液粘多 糖或封闭因子 4 肿瘤抗原的加工 提呈障碍 LMP TAP表达 5 协同刺激分子表达 肿瘤抗原特异性T细胞无能33参考档案 二 肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激肿瘤早期瘤细胞量少 肿瘤抗原编 码基因突变 干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别 三 肿瘤抗 原诱发免疫耐受 幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原 诱发免疫耐受 四 肿瘤细胞抗凋亡及诱导效应细胞凋亡 瘤细胞高表达FasL 活化的肿 瘤特异性T细胞 高表达Fas 凋亡 瘤细胞内Fas信号传导分子获得 性缺陷 抵制FasL介导的细胞凋亡34参考档案 五 机体免疫功能 异常 机体免疫系统功能障碍 CTL NK DC 恶性肿瘤直接或间接 抑制机体免疫功能 细胞因子及其受体表达异常 生长因子效应 细胞 恶性增殖 某些粘附分子表达异常 肿瘤细胞浸润和转移 T细胞的抑 制性功能亚群 抑制CD4 和CD8 T细胞增殖与功能35参考档案 免疫抑 制调节性树突状细胞 regDC 肿瘤相关的巨噬细胞 TAM 髓样前 体抑制细胞 MDSC 调节性T细胞 Treg 调节性B细胞36参考档案 肿瘤微环境中的DC 免疫抑制37参考档案 肿瘤相关的巨噬细胞 Tumor AssociatedMacrophage TAM 巨噬细胞不是均一的细胞群 其表型 和功能表现出高度的异质性和可塑性 38参考档案 肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化 分化 39参考档 案 MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制适应性免疫又能抑制固有免疫 抑制CD4 T T细胞和CD8 T T细胞增殖和归巢 促进M M 就向促进肿瘤生长的M2转化 阻断NK细胞分泌IFN 而抑制其胞毒活性 40参考档案 肿瘤局部Treg的产生机制COX 2 CD 70 Galectin 1 IDO41参考档案 作用机制与靶细胞直接接触 膜分子间相互作用 体内外 CTLA 44CD4 CD25 T细胞活化 CTLA 4 和膜型TGF 表达增强并持续表达 抑制靶细胞增殖 抗CTLA 44单抗可阻断CD4 CD25 T的负调节效应 分泌抑制性细胞因子 体内 IL 10抑制Th1细胞应答及产生细胞因子抑制APC提呈抗原及产生细胞因 子 TGF 1142参考档案 Treg的免疫抑制机制43参考档案 六 肿瘤 c ancer immunoediting 自然选择 natural selection 44参考档案 1 肿瘤发生的阶段 从监视 逃逸 1 肿瘤清除阶段固有 适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞 2 肿瘤平衡阶段在多种肿瘤监视压力下 某些肿瘤细胞发生突变并 逃逸而生存下来 即 适者生存 3 肿瘤逃逸阶段逃逸的肿瘤细胞无控制生长 45参考档案 炎症两面性对肿瘤进程的双重作用参考王红阳院士PPT 肿瘤抑制作用肿瘤促进作用炎性细胞的存在意味着良好的预后结肠 癌中的嗜酸性粒细胞 乳腺癌 胰腺癌中的巨噬细胞合适激活巨噬 细胞杀伤癌细胞 诱发癌症血管壁破坏炎性细胞炎性因子炎性微环 境炎性细胞杀伤肿瘤细胞 抑制肿瘤发生发展炎症与基因稳定性46 参考档案 针对肿瘤免疫逃逸的治疗对策 增强机体免疫系统的识别 能力剥除肿瘤的伪装修饰肿瘤细胞 增强机体免疫系统的战斗力武装 战斗部队修饰免疫细胞制备现代化武器47参考档案 缺乏新抗原肿瘤 特异性主动免疫治疗增强肿瘤细胞TAA TSA的表达 增强肿瘤细胞MH C分子的表达细胞疫苗 1 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 基因修饰 肿瘤 抗原 MHC分子 协同刺激分子 CK CKR AM 瘤细胞致瘤性 免 疫原性 48参考档案 缺乏MHC I类分子肿瘤特异性主动免疫治疗增强肿瘤细胞TAA TSA的表达 增 强肿瘤细胞MHC分子的表达细胞疫苗 1 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 基 因修饰 肿瘤抗原 MHC分子 协同刺激分子 CK CKR AM 瘤细 胞致瘤性 免疫原性 基因修饰树突状细胞49参考档案 肿瘤特异性 主动免疫治疗增强肿瘤细胞TAA TSA的表达 增强肿瘤细胞MHC分子 的表达细胞疫苗 1 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 基因修饰 肿瘤抗原 MHC分子 协同刺激分子 CK CKR AM 瘤细胞致瘤性 免疫原 性 50参考档案 肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗 肿瘤抗原 肽 刺激APC 肿瘤抗原mRNA导入APC 肿瘤抗原cDNA转染APC DC 瘤细胞嵌合体51参考档案 肿瘤特异性主动免疫治疗增强肿瘤细胞TA A TSA的表达 增强肿瘤细胞MHC分子的表达细胞疫苗 1 基因修饰的 肿瘤细胞疫苗 22 基因修饰的树突状细胞 基因修饰 肿瘤抗原 MHC分子 协同刺激分子 CK CKR AM 瘤细胞致瘤性 免疫原性 52参考档案 分子疫苗 11 肿瘤相关的病毒疫苗 重组病毒疫苗 肿瘤抗原肽 灭活病毒 增强肿瘤抗原的免疫原性 22 癌基因产物分子疫苗 癌基因点突变 如p21ras 或易位 p210B CR ABL 编码产物具有较强免疫原性 33 HSP 肽复合物肿瘤疫苗 44 抗独特型抗体疫苗 某些抗独特型抗体 作为抗原内影像 模拟抗原 作为疫苗 55 人工合成的肿瘤多肽疫苗 人工合成TAA多肽或构建表达TAA的 重组病毒 作为疫苗 66 基因工程疫苗 将外源基因 肿瘤Ag MHC抗原 AM CK CKR 靶向导入肿瘤细胞 直接 间接增强肿瘤细胞免疫原性 刺激机体产生 较强抗瘤免疫应答 肿瘤核酸疫苗 裸DNA疫苗 编码肿瘤抗原的DNA 或RNA 质粒直接肌肉注射 53参考档案 54参考档案 55参考档案 56参考档案 57DC发现者Ralph M Steinman教授 同时创建了基于DC的肿瘤疫苗 使自己晚期胰腺 癌生存期由平均生存66个月延至66年 该产品已获美国FDA批准上市 治疗型疫苗开创未来57参考档案 原理应用针对肿瘤细胞表面或胞内 分子 如肿瘤抗原 CKR 癌基因产物等 的抗体或其他相应配体 定向地将抗瘤效应分子 药物 放射性核素 酶 毒素 超抗原或 其他肿瘤毒性物质 携带至肿瘤灶局部发挥治疗作用 方案抗瘤抗体 杀瘤效应分子 抗瘤抗体体 超抗原 抗CKR抗体 杀 瘤效应分子 CK 杀瘤效应分子 双特异性抗体等 基于抗体的靶向治疗58参考档案 Immunotherapy Antibody based Naked antibody bi tri specific antibodyAntibody drug conjugate ADC Antibody cytokine conjugate ACC une cellbased Immune cellbased Cytokine inducedkiller cell CIK Antibody directed cytokine boosted cell therapy CAR T CAR NK59参考档案 60参考档案 双功能抗体靶向治疗61参考档案 62 Nature Medicinexx年报道 根据Thomson ReutersPharma的预测 xx年销售前十位的药物中抗体占77个 抗体开创未来62参考档案 63抗体开创未来63第二代广谱高效抗癌抗 体评为Sciencexx年度十大科技进展榜首 James Allison同时获xx年BREAKTHROUGH PRIZES 科学突破奖 James Allison Marcia McNutt主编撰文祝贺63参考档案 第二代抗体抗肿瘤单克隆抗体 CTL A 4mAb PD 1 PD L1mAb 64参考档案 65参考档案 66参考档案 T T细胞Exhaust的膜分子的发现及其治疗途径仅是肿瘤免疫治疗新时 代的开始67参考档案 68参考档案 细胞因子治疗 外源性细胞因子治 疗 细胞因子导向疗法 细胞因子基因治疗 过继性细胞免疫治疗 adoptive cellularimmunotherapy AIT 原理向肿瘤患者转输抗瘤效应细胞 直接杀伤瘤细胞或增强机体抗瘤免疫应答 达到治疗肿瘤的目的 方案TIL LAK CIK 抗CD3抗体激活的CTL 经肿瘤抗原刺激的DC 等 69参考档案 过继免疫细胞治疗70参考档案 基因治疗11 原理 导入 正常或野生型基因 诱发机体产生有效抗瘤免疫效应增强对肿瘤的特 异性识别抑制或阻断肿瘤相关基因的表达增强肿瘤对药物的敏感性7 1参考档案 22 基本策略 11 调控癌基因与抑癌基因表达和功能 反义DNA 反义RNA RNAi 核酶 抑制癌基因表达 克隆或表达野生型抑癌基因 恢复或增强其 抑瘤效应72参考档案 内源dsRNA or外源dsRNA21 23nt dsRNA 19 25 RNAi核酸酶 Dicer RNAi核酸酶dsRNA mRNA RNAi核酸酶mRNA mRNA降解同源gene DNA甲基化73参考档案 22 增强宿主抗肿瘤免疫功能 外源CK基因导入效应细胞 增强杀 瘤效应 外源CK或共刺激分子基因导入肿瘤细胞 增强宿主抗瘤免疫 应答 肿瘤抗原基因导入肿瘤细胞 增强肿瘤细胞免疫原性74参考档 案 A转入HLA基因A D转入IL 2基因B转入肿瘤抗原基因C转入B7基因B CD75参考档案 33 提高化疗的疗效11 自杀 suicide 基因疗法 酶解前药 prod rug 提高肿瘤灶局部抗瘤药物浓度22 多药抗性基因 multi drug resisitancegene MDR 控制化疗副作用 MDR肿瘤细胞接触某一 化疗药物后 不仅产生对该药的耐受 而且对其他结构 作用机制 不同的药物也产生耐药性 3 肿瘤药物增敏基因钙调素导入 癌细胞对抗癌药物 长春新碱 通透性 敏感性 76参考档案 44 诱导细胞凋亡 55 抑制端粒酶活性77参考档案 4 基因治疗的方案 1 细胞因子基因治疗1 将具有杀瘤效应的CK基因导入免疫效应细胞 增强免疫细胞的杀瘤效应2 将具有免疫调节作用的CK基因转入肿瘤 细胞中 制备免疫原性更强的新型瘤苗3 将CK基因转入APC 增强APC 对肿瘤抗原的提呈功能或杀瘤活性4 将CK基因转入成纤维细胞 内 皮细胞 骨髓细胞中 过继入体内持续表达细胞因子5 裸露的CK基因 表达质粒 脂质体包裹的CK表达质粒体 携带CK基因的痘苗病毒和 腺病毒体内直接注射78参考档案 2 MHC基因治疗 肿瘤细胞的MHC抗原表达低下或缺失 MHC基因转入 肿瘤细胞 制备瘤苗 3 协同刺激分子 如B7 基因治疗 肿瘤细胞表达协同刺激分子水平 下降 T细胞激活的协同刺激信号减弱 机体抗瘤免疫应答受阻 4 抗体的基因治疗 构建抗肿瘤抗原单链抗体 膜抗原融合蛋白的基 因 转入杀瘤效应细胞 表达于效应细胞膜表面的单链抗体具导向作 用 构建胞内抗体 intrabody 基因 在胞内拮抗致瘤活性分子 如端 粒酶 的作用79参考档案 80参考档案 5 肿瘤抗原基因治疗 构建TAA或TSA的免疫原性多肽基因 导入细胞 制成瘤苗 增强机体的抗瘤免疫应答 6 凋亡基因治疗 野生型抑癌基因 P53 导入肿瘤细胞 Fas基因导 入肿瘤细胞81参考档案 7 自杀基因 suicide gene 治疗 病毒导向的酶解前药疗法 virus directedenzyme prodrugtherapy VDEPT HSVtk基因定向导入肿瘤细胞 释放tk 使无 毒性的前药 GCV 转变为毒性 磷酸化GCV 在肿瘤灶局部维持高浓度 的抗瘤药物 8 与化疗有关的基因治疗1 耐药基因疗法 将多耐药基因 MDR 转入造血干细胞 提高机体对化疗药物所致骨髓损伤的耐受性2 肿 瘤药物增敏基因治疗 提高瘤细胞对药物的敏感性82参考档案 9 综合性基因治疗 联合基因治疗CK基因 CK基因 CK基因 协同刺 激分子基因 IFN B7 1 CK基因 MHC基因 CK基因 肿瘤抗原基因 CK基因 自杀基因联 合治疗 IL 2 TK 基因治疗与其它疗法联合CK基因 化疗 CK基因 CK注射 CK 基因 过继细胞 10 抑癌基因的导入或修饰83参考档案 11 反义寡核苷酸技术 siRNA 核酶等 抑制肿瘤相关蛋白表达1 抑制血管新生相关分子 如血管生成素 2 抑制促进血管内皮细胞生 长的因子 FGF VEGF 3 抑制端粒酶活性4 抑制癌基因产物表达5 抑制凋亡抑制分子 bcl 2 6 抑制效应性T细胞表达Fas84参考档案 Application ofImmunocytokines forCancer Therapy85参考档案 86参考档案 Development ofTumor Vaines87参考档案 肿瘤患者的免疫治疗主动免疫治疗细胞疫苗分子 疫苗DNA疫苗被动免疫治疗细胞因子治疗免疫相关基因治疗细胞因子 基因MHC分子基因抗体基因 胞内抗体 88参考档案 被动免疫治 疗导向治疗 放射免疫治疗 抗体靶向疗法 抗体导向酶解前药疗法 靶向免疫毒素疗法 双功能抗体靶向疗法89参考档案 靶向治疗90参 考档案 被动免疫治疗过继免疫疗法取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴 细胞转输给肿瘤患者 或取患者自身的免疫细胞在体外活化 增殖 后再转入患者体内 使其在患者体内发挥抗肿瘤作用 外周血淋巴细胞经IL 22激活LAK实体瘤中分离淋巴细胞经IL 22激活TIL91参考档案 主动免疫治疗细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞 细胞因子的基因或MHCI分子的基因 B B77基因等转移入肿瘤细胞 降低致瘤性 增强免疫原性基因修饰的 树突状细胞 DC 抗原肽负载DC92参考档案 待解决的重点与难点肿 瘤发生和逃逸机制的新观点肿瘤抗原免疫效应肿瘤干细胞94参考档 案 肿瘤本身具有不稳定性和异质性 逃逸 肿瘤生存环境中的多 种因素 如生长因子 营养供给和免疫压力等 形成外界选择压力 使瘤细胞发生突变 获得某种有利其生存的基因而得以存活活 肿瘤微环境有利于TAM MDSC Treg和regDC等免疫抑制性细胞产生 逃逸 自然选择 肿瘤逃逸95参考档案 待揭的谜团 目前的抗肿瘤治疗方 法之所以不能对肿瘤细胞斩草除根 很有可能是因为这些方法主要 针对的是绝大多数已经分化的肿瘤细胞 而不能影响到肿瘤干细胞 因此治标不治本 肿瘤干细胞往往在药物治疗后处于休眠状态 即停止于细胞周期中 的G0 G1期 从而得以存活 并在药物治疗后继续产生新的肿瘤细胞 使癌症复发 只有治疗方法直接针对肿瘤干细胞时 才能彻