新生儿缺氧缺血性脑病

新生儿缺氧缺血性脑病,安徽省宿州市立医院儿科 一病区 朱 峰,一、概述,HIE是围产期新生儿因缺氧缺血引起的脑部病变，严重者在新生儿早期死亡或造成不可逆的脑损害，如智能低下、脑性瘫痪和癫痫等。据Premer(1999)报告：HIE发生在4/1000活产新生儿， 0.3/1000活产新生儿有明显神经系统后遗症，HIE中2 0%30%有永久性脑损害国内尚无此方面的完整资料，各家报道死亡和伤残率仍在10%30%。,有关HIE实验、临床研究及诊断与治疗规范仍是当前新生儿界关注的热点。值得重视的是应该： 强调预防， 重视预防宫内窒息， 规范、合理的窒息复苏使HIE发生率下降。,HIE 80%由围产缺氧（宫内窘迫、生后窒息）引起,据Volpe报道不同时间缺氧的比例又分别是： 生前 20 % 分娩时 35% 分娩时和生前35% 生后10%Volpe JJ Neurology of the Newborn 2001,二、病理生理,新生儿窒息时病理生理变化,血液动力学变化细胞分子生物学变化,脑血流自动调节功能丧失,出血,缺血,窒息缺氧,血压升高,血压降低,缺氧与脑血流的关系,缺氧,血流重新分布,血压短暂,脑血流量,PO2 PCO2 ,脑血流自动调节受损,血压,脑血流量,缺血性脑损伤,缺氧缺血时血液动力学变化,窒息早期的“髙灌注” 窒息晚期的“低灌注” 窒息后的第二次“髙灌注”,缺氧缺血性脑损伤发病机制的4个阶段,脑能量减少和细胞膜去极化兴奋性神经递质释放增加和神经原损伤再灌注损伤不可逆的细胞死亡,1.脑能量减少和膜去极化阶段,缺氧/缺血 ATP 钠泵衰竭 钙泵衰竭 Na内流 Ca2内流 细胞内Na 细胞外K 细胞内Ca2 细胞内Cl、H2O 膜去极化细胞毒性脑水肿 谷氨酸释放 ,2.兴奋性氨基酸释放与神经原损伤阶段 脑缺氧缺血 ATP 细胞外K 膜去极化 谷氨酸释放 谷氨酸回摄受损 细胞外谷氨酸大量堆积 非NMDA受体激活 NMDA受体激活 Na内流 Ca2内流 细胞毒性脑水肿 细胞损伤坏死 氧自由基,细 胞 内 Ca2 激活 磷脂酶 核酸酶 蛋白酶花生四烯酸 膜磷脂 核酸分解 黄嘌呤脱氢酶 氧化酶 再灌注 环氧化酶 破坏 再灌注 脂氧化酶 血栓素 白三烯 次黄嘌呤O2 黄嘌呤O2血栓形成 吸引白细胞 细胞损伤 刺激溶酶体 或死亡无再流,3.再灌注损伤阶段,4.不可逆细胞死亡阶段,凋亡生理性或病理性，可逆迟发性神经原死亡细胞膜、细胞器完整，染色质固缩，胞浆浓缩被临近巨噬细胞吞噬，形成凋亡小体无炎症反应需能量，主动过程,坏死病理性，不可逆原发性神经原死亡细胞肿胀，细胞器 破坏、染色质降介 细胞破裂不被巨噬细胞吞噬有炎症反应被动过程，不需能 量,神 经 病 理,选择性神经元坏死矢状旁区损伤局灶或多灶性脑坏死，包括梗塞脑室周围白质软化（PVL），多见于早产儿,足月儿,足月儿（含 35周） 1.皮质及皮质下白质坏死软化多囊、层状孔脑 2.边缘区（分水岭）梗死 疤痕性脑回 3.基底核改变 大理石样纹状体 过度髓鞘化、脱髓鞘变化锥体外系脑瘫 4.合并颅内出血：SAH、IPH、IVH,早产儿（ 35周）1.侧脑室旁室管膜下 室管膜下/ 生发层基质 脑室内出血 ( PVH / IVH )2.脑室周围白质软化 空洞脑 ( PVL ),三、诊断,从 20 世纪 90 年代后HIE诊疗在国内已成为热点, 儿科学会 新生儿学组 在1989年 济南及 1996年 杭州会议分别 制定及修订 HIE 诊断依据和分度, 积极推动 HIE 的科研、临床工作。但某些地区和某些单位存在 诊断过宽、诊断不结合临床和过分依赖 CT 的问题，应引起影像科、儿科及产科医师的重视低Apgar评分和/或CT图像的低密度成了HIE的“代言人”,诊断 HIE 主要依靠临床，需要严格按照 重新修订的 临床诊断依据及分度标准, 要强调宫内缺氧的 异常产科病史、 严重宫内窘迫、生后窒息 尤其是重症窒息及 生后严重心肺疾患 的病史 结合生后神经系统症状 来诊断和分度。但是，更要避免 过严的倾向 ，以免漏诊,新修订的HIE临床诊断依据,2004年11月新生儿学组在全国新生儿HIE学术研讨会（长沙）上修定的。 中国当代儿科杂志, 2005，7：7998. 中华儿科杂志，2005，43：584.,一、 临床表现 是诊断HIE的主要依据，需同时具备以下4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。,25,1.有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现 (胎心100次/min，持续5分钟以上；和/或羊水III度污染)或者在分娩过程中有明显窒息史 2.出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟 3分，并延续至5分钟时仍 5分；和/或出生时脐动脉血气pH 7.00,26,3.出生后24 小时内出现神经系统表现，如意识改变 (过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变 (增高或减弱)，原始反射异常 (吸吮、拥抱反射减弱或消失)，惊厥，脑干征状 (呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失) 和前囟张力增高；4.排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。,二、辅助检查 协助临床了解HIE时脑功能和结构的变化，可作为估计预后的参考，但不作为诊断的必备条件。,27,28,1.脑电图：在生后1周内检查。脑电图异常程度与临床分度基本一致，表现为脑电活动延迟 (落后于实际胎龄)，背景活动异常 (以低电压和爆发抑制为主) 。有条件时，可在出生早期进行振幅整合脑电图 (aEEG) 连续监测，与常规脑电图相比，具有经济、简便、有效和可连续监测等优点。,2.超：HIE早期检查（72小时内），有助于了解脑水肿，脑室内出血、基底节、丘脑损伤和脑动脉梗塞等病变类型,3.CT：生命体征稳定后检查，生后4-7天为宜，有病变者3-4周复查，要排除新生儿脑发育过程中正常的低密度现象早产儿3 12日扫描不能明确脑损害的存在，需要纠正年龄40周时评估不同胎龄的新生儿在脑CT中可存在与发育有关的低密度现象： 1.不成熟脑含水量高 2.早产儿脑髓质化不完全 3.缺乏髓鞘形成 这些低密度区是一个正常的发育过程而非脑水肿表现,.MRI：对病变性质和程度评价优于，对矢状旁区和基底节损伤的诊断尤为敏感。多层面成像，分辨率高，无放射性损害，但所需时间长、噪音大、费用高 常规检查：加权，脑水肿表现为弥漫性高信号伴脑室变窄，基底节丘脑损伤表现为双侧对称性高信号，脑梗塞表现为相应动脉供血区低信号，矢状旁区损伤时皮层高信号，皮层下白质低信号 弥散成像（DWI）：对缺血诊断更敏感，需时短，损伤第一天即可发现异常信号,影像学在HIE的辅助诊断价值,33,. 三、 临床分度 HIE 的神经症状在出生后是变化的，症状可逐渐加重，一般于 72 小时达高峰，过后逐渐好转。临床应对出生 3 天内的新生儿神经症状进行仔细的动态观察，并给予分度。,美国妇产科学会（ACOG）和美国儿科学会（AAP）的诊断标准（1996年）,同时具备以下四项1 出生时脐动脉血pH72 Apgar评分0-3分持续5分钟以上3 意识、肌张力、反射改变和惊厥等中枢神经系统症状体征4 生后短期内出现多脏器（心血管、胃肠、肺、血液或肾脏）功能障碍,四、治疗,强调基础（综合）治疗强调早期治疗重度患儿需要足够疗程,基础（综合）治疗主要是维持机体内环境稳定维持各器官功能正常保证已损伤的神经细胞代谢逐渐恢复,39,三支持,维持充分通气及时纠正低氧血症及高碳酸血症维持心率、血压在正常范围以避免影响心输出量和脑灌注量维持正常血糖及电解质平衡,40,三支持,机械通气 1 过度通气会加重神经元损害，由于： （1）减少脑血流，降低颅内压 （2）脑低灌注和低血压 2 应避免自发低通气形成的高碳酸血症，因可导致脑容量的增加 HIE应监测PaCO2, 维持 35 mmHg为宜,41,三支持,多巴胺(Dopamine)对HIE足月儿保护作用 HIE 患儿心输出量和低血压显著影响病死率和其他合并症的产生 多巴胺 vs 对照组其他正性肌力 作用 差异无显著性 证据不足 Hunt & Osborn. Cochrane Review 2003,42,三支持,多巴胺使用指征 1 心音低钝，心率 3秒 4 脉弱，血压正常或下降 用量：心肌损害：5 g / kg min，持续静脉滴注，休克：1015 g /kg min,43,三支持,维持血糖在正常偏高水平葡萄糖摄入量为1012g / kgd,输入速率 5mg / kgmin,使血糖维持在正常范围的高值 5.2mmol / L (90mg / dl)左右要求入院 3 天内应有血糖定时监测，及时调整输糖速率，避免低血糖的产生此外还需要监测血钠、钙、钾等,两对症,控制惊厥：首选苯巴比妥控制脑水肿：早期使用甘露醇,45,两对症,苯巴比妥钠为惊厥的首选药物静脉注射后1/26h 达高峰，7天新生儿，半衰期12h,血浓度1030g/ml用法：负荷量 1520mg / kg 静脉注射，持续惊厥者在 30分钟内可追加两次 5mg / kg, 总量可达 30 mg / kg维持量 5mg / kg d分两次静脉，一般使用 5 天,46,两对症,20%甘露醇早期使用 Levene提出在生后2小时前早期使用较以后治疗可产生较好的神经系统预后, 但缺氧存在血管渗透性增加时,甘露醇的注入可增加颅内水含量更使颅内压增高, 因此剂量不宜过大 用法:0.5g / kg 次，开始46一次, 逐渐减量，根据病情 使用35天左右,HIE治疗现状中存在的争议,钠洛酮激素,以往的观点是“三支持，三对症”用纳络酮控制和缓解脑干症状，便是其中的“对症”之一，但是现在对其应用有争议,49,纳络酮应用指征：1.深昏迷 HIE 患儿2.明显的中枢性呼吸衰竭：呼吸节律不整、 呼吸减慢或暂停3.有脑干受损症状4.心音低钝、心率减慢、面色苍白、肢端发凉及CR延长等循环功能不良剂量：每次0.1 mg/kg，2次/日x 5天，VI 病情稳定后可用10g/kgh维持,50,糖皮质激素使用问题 激素在脑创伤或缺氧缺血损害治疗中是无效的。在未成熟动物实验研究中已显示与对照组比较，小剂量地塞米松(4 mg/kg)不能减轻脑损害的程度，而大剂量(40mg/kg)却增加死率给窒息新生儿静脉注射地塞米松4mg并不改善脑灌注压 结论：不宜使用但是，有人认为他可以降低颅高压，所以本人认为重度脑病时激素可以应用,缺氧缺血性脑损伤的防治展望,亚低温疗法寻找阻断缺氧缺血性瀑布的神经保护药物高压氧神经营养因子基因治疗干细胞移植,亚低温,定义:人工诱导将体温下降2-6，以达到治疗目的发展历史50s，Miller、Westin，治疗新生儿窒息近十年，实验研究，亚低温脑保护成人临床，颅脑外伤、中风新生儿临床，多中心临床试验,亚低温临床研究国内外现状,Gunn、Thoresen主持，新西兰、英国、美国、加拿大等25个围产儿中心，选择性头部降温（1999.72002.1；随访18个月Eicher、Sankaran 主持，美国、加拿大等7个中心，全身降温（1998.12001.12；随访12个月）复旦大学儿科医院主持，13省市16家医院，选择性头部降温（2002，5现在）,亚低温的神经保护机制,降低脑细胞代谢：脑温下降1oC，脑代谢率降低5-7%降低细胞毒素的大量聚集抗细胞凋亡,亚低温脑保护作用关键问题,亚低温起始时间时间窗：06H亚低温持续时间疗程：72H亚低温降温的幅度：34 降温方式头部、全身,亚低温程度：34 ,温度越低，对脑损伤保护作用越好, 对机体各脏器的影响越大。体温降至29，无神经保护作用，与血粘滞度增加、心输出率降低有关脑保护和副作用之间存在一个清楚的界限温度采用的温度应综合考虑脑保护作用和低体温不良反应,低温对各脏器功能影响,心功能不全、低血压, 低氧状态下，低体温可诱导肺动脉高压肾功能影响，影响肾血流动力学、寒冷性多尿血液系统影响 体温下降1，血粘滞度上升2循环衰竭和DIC肺出血、NEC,降温方法,选择性头部降温全身降温头部全身降温,59,复旦进行了选择性头部降温的实验,复旦大学儿科医院对选择性头部 降温治疗新生儿HIE的初步疗效及安全 性评价：采用计算机自动控制降温帽水温，维持鼻咽温度为34.00.2oC持续72h对照组3637.5oC。结果显示：对HIE具有神经保护和凋亡抑制作用,体温维持34.5o 以上是安全的 周文浩,邵肖梅,等.中华儿科杂志, 2001,39：198-201.,60,复旦进行了选择性头部降温的实验,邵肖梅又组织 选择性亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤临床疗效和安全性观察的多中心研究，共有16 家医院参与，共收集206 例,已完成131例（包括死亡及完成18月随访者）取得初步效果 初步结果 低温组% 对照组% P 病死率 18.1 29.9 0.093 伤残率 18.4 33.3 0.18 总预后不良率 25.2 41.8 0.021,缺氧缺血性脑损伤的可能保护途径,损伤机制 保护机制 药物氧自由基 黄嘌呤氧化酶抑制剂 别嘌呤醇 抗氧化剂 VIT-E、SOD、CAT 自由基清除剂 21-氨基类固醇（U-74006F） 铁螯合剂 去铁胺Ca+内流 阻滞剂 氟桂嗪、尼莫地平、MgSO4兴奋性氨基酸 抑制释放 氯苯氨丁酸 受体阻滞剂 MgSO4、MK-801、氯胺酮、美沙芬NO NOS抑制剂 L-NANE、L-NMMAPAF 受体拮抗剂 银杏叶制剂,高压氧降低HIE病死率临床疗效 中文文献的系统综述,BMJ，2006，333；374英国医学杂志中文版，2006，9：212,高压氧降低HIE神经后遗症临床疗效 中文文献的系统综述,BMJ，2006，333；374英国医学杂志中文版，2006，9：212,目前国内高压氧的开展情况,四年前开始流行湖南湘雅搞的最好，他们相继开展了数期培训班，各地也都买了婴儿高压氧仓但是，由于家长很难坚持疗程、风险大、利润小等多方面的原因，目前多数已被搁置,65,神经营养因子 ( BDNF ),体外实验能促进运动神经元的存活，能复苏神经元 自然发生的凋亡，还能复苏轴突变性的 啮齿类动物的运动神经元 大鼠脑室内持续注射 BDNF 0.06 mg /h 能阻止 脑缺血后的海马 CA1 区 神经元 凋亡 Kiprianova I.J Neurose Res,1999,56:21,66,神经节苷酯(ganglioside GM1),GM1是神经细胞的组成成分，对神经细 胞的 发育和再生 起着重要的作用。其作用机理与HIE 的发病机理相吻合：（1）减轻脑水肿（2）抑制兴奋性氨基酸的神经毒性作用（3）减少钙内流 （4）改善线粒体呼吸，改善能量代谢（5）有抑制凋亡的作用 几年来国内已用于新生儿中、重度 HIE 治疗，治疗剂量：一般为每日每次 20mg 静脉滴注，1014天为一疗程,67,GM1,神经细胞凋亡与HIBD的发病过程；与迟发性细胞死亡密切有关；脑缺血后边缘区也以凋亡细胞为主,与梗死区的扩大关系密切； GM1能减少神经细胞凋亡等已被大家所认识。有关文献： Hill IE,et al.Brain Res,1995,676:398-403. Beilharz EJ,et al.Mol Brain Res,1995,29:1-14. Li Y,et al. Stroke,1955,26:1525-1257. Ryu Br,et al. J Phamacol Exp Ther,1999,290: 811-816.,68,基因治疗,基因凋控能很大程度上决定凋亡发生和进展，对调节基因进行有效地控制可能会改变凋亡的病理进程 Bcl-2 和 Bcl-XL 为凋亡抑制基因 c-myc 和 P53 为凋亡促进基因,69,基因治疗,Parsadanian 用过度表达的Bcl-XL对7日龄转基因新生大鼠进行缺血缺氧实验 其结果与野生型鼠相比，发现在皮质、海马及纹状体的凋亡细胞分别减少38.5%、39.0%和61.5% Parsadanian AL, et al. J Neurose 1998,18:1009.,70,神经干细胞移植,近年来神经干细胞（ neural stem cells, NSCS）移植治疗缺血缺氧性脑损伤 的实验研究已见报道，特别在成年动物神经干细胞移植的研究已有较长时间，并取得成绩。 Klein C等以“神经干细胞，是祖代或万灵药？为题评论和复习有关方面的内容。 Klein C, Fishell G. Neural stem cells: progenitors or panacea? Dev Neurosci, 2004, 26:82-92.,71,神经干细胞移植,我国栾佐等采用自然流产孕 12 周的人脑经培养后获 得生长旺盛的神经干细胞球,经脑室内注入,移植一周后,可见大量移植细胞从脑室沿胼胝体、外囊向外迁移并到达损伤区, 损伤侧额叶皮层、 海马纹状体、 颞叶皮层及对侧皮层 亦可见 少许移植细胞。行免疫组化双染可见植入细胞均已分化 ,移行至不同区域的移植细胞 依区域的不同分化为 不同类型的神