有机农药中毒黄

有机磷农药中毒的规范化治疗,黄智勇,内 容 提 要,一、概况二、有机磷农药的种类三、中毒的机理 1、神经递质及种类 2、中毒的机理四、诊断 1、临床表现 2、特殊临床类型 3、实验室检查,五、规范化治疗（院前急救，入院后治疗）治疗总原则：尽快脱离毒物；减少毒物吸收（充分反复洗胃）；加速毒物 的排泄（导泻、吸附剂）；早期、足量、反复应用阿托品及长托宁；早期、足量、反复应用复能剂；短期应用激素；尽快行血液净化； 警惕反跳；及时预防和处理并发症；,一、概况随着病虫害的增多和农业的发展，农药在农、林业生产及日常生活中应用越来越广泛。有机磷农药中毒也就成为各种中毒之首，占左右，死亡数占各种中毒的。世界卫生组织报道每年急性有机农药中毒（）大约万，死亡20-30万，死亡率-30，中国每年有万人急性中毒（实际人数可能远大于此），慢性中毒者无从估计。,5,二、有机磷的种类有机农药属于有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物。多呈油性或结晶状淡黄色至棕色，有大蒜味分类：根据用途分：杀虫剂、杀螨剂、杀鼠剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂。按毒性程度分：(根据半致死量LD50 mg/kg）（）极毒类（军用毒剂）沙林（）；塔崩（）；梭曼（）；维埃克斯（）,(2)剧毒类 (LD50 10mg/kg）甲拌磷(thimet,3911)2.13.7mg;对硫磷，）3.515mg;内吸磷(demeton,1059)410mg;乙拌磷 4mg硫特普（特普，焦磷酸四乙酯TEEP ；teraethyl pyrophosphate,）5mg;磷胺为7.5mg速灭磷（mevenphos)保棉丰、氧化乐果、,（3）高毒类 (LD50 10100mg/kg)敌敌畏（dechlorvos,DDVP,50110mg）;甲基对硫磷(methylparathion1065)(1442mg）;甲基内吸磷(甲基1059，4044)（80130mg);甲胺磷(methamidophos),杀扑磷(methidathion);氧乐果(omethoate)、久效磷(monocrotophos)磷胺(phosphamidon)、水胺硫(isocarbophos)和亚砜磷（methyloxydemeton)（4）中毒类(LD50 1001000mg/kg) 敌百虫（metrifonate,desperex,450500mg）;乐果（dimethoate,rogor,230450mg）;,二溴磷为（430mg）; 杀螟松(杀螟硫磷)（250mg) 倍硫磷（fenthion);除线磷dichlofenthion) 乙酰甲胺磷（高灭磷，acephate）; 乙胺磷；碘依可酯乙硫磷（1240） 敌匹硫磷（dimpylate,二嗪农diazinon) 和亚胺硫磷(phosment) 除草磷；乙基稻丰散;氯硫磷、,百草枯（paraquatpoisoning,克无踪。一扫光）化学名称：1，1-二甲基-4，4-联吡啶阳粒子。是高效能非选择性接触型除草剂，能杀死直接接触的杂草地上部分，对地下无效。对人畜有很强的毒性。已成为农药中毒致死事件的常见原因。LD50104.72mg/kg,成人致死量为20%水溶液5-15ml(20-40mg/kg)。死亡率60-80% ；中毒致多脏器功能衰竭（MODS),肺是重要的靶器官，早期是急性肺损伤（ALI)或急性呼吸窘迫综合征（ARDS),后期肺纤维化。幸存者常遗留肺纤维化。,5）低毒类 (LD50 10005000mg/kg)马拉硫磷(malathion,4049，马拉松) (1800mg);辛硫磷(肟硫磷phoxim)；碘硫磷(iodofenphos);甲基乙酯磷(methylacetophos);溴硫磷(bromophons);,草甘膦（Roundup,草甘膦，镇草膦，农达，N-膦羧基甲基甘氨酸异丙胺盐)属于内吸性除草剂，对多种杂草的草根有效。LD504300mg/kg,三，有机磷农药中毒机制,（一） 神经递质 神经冲动的传递必须依靠神经递质和相应的受体。神经递质有乙酰胆碱，多巴胺，去甲肾上腺素，羟色胺及其它氨基酸类。如模式图：,突触后细胞,胆碱能神经 1、全部交感和副交感神经节前纤维。 2、全部的副交感神经节后纤维 3、极少数交感神经节后纤维（汗腺分泌神经，横纹肌血管舒张经） 4、运动神经，支配骨骼肌纤维细胞膜上的受体 5、中枢神经系统的某些部位如大脑皮质感觉运动区，特别是皮质深部的锥体细胞，尾核，丘脑等神经细胞间冲动的传递，也有乙酰胆碱参与，颅神经 和x支配的肌肉。,神经节阻断及调节作用抑制应激,自主（植物）神经系统,运动神经系统,肾上腺髓质交感神经,交感神经,副交感神经,N1,乙酰胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱,N1,肾上腺髓质N1,释放儿茶酚胺类： 肾上腺素及去甲 肾上腺素入血,肾上腺素去甲肾上腺素,肾上腺素能受体,乙酰胆碱,胆碱能受体,M2,乙酰胆碱,N2,保留M2+阻断N1,M2,M2,胆碱能神经传递必须与胆碱能受体结合产生效应。胆碱能受体（ChR）分为毒蕈碱型胆碱能受体（M- ChR ）和烟碱型胆碱能受体（N- ChR ）;前者分布于胆碱能神经节后纤维所支配的心肌，平滑肌，腺体等效应器官；后者分布于植物神经节及骨骼肌的运动终板内。，,M- ChR 又分为M1、M2、M3亚型，N- ChR 分为N1（神经元型）、N2 （肌肉型）两种亚型。 胆碱能受体各亚型在体内的分布- 受体亚型 分布- M1 脑、腺体、胃粘膜 M2 心脏、中枢和外周 神经元突触前膜 M3 腺体、平滑肌、脑 N1 神经节后神经元胞 体上、中枢神经 N2 运动终板（神经肌 肉接头）突触前后膜-,（二）有机磷农药中毒机制,正常人体存在ACh，为交感神经和副交感神经节前纤维，副交感神经节后纤维和运动神经兴奋的化学递质，胆碱脂酶可以分解ACh。主要毒理作用：抑制神经系统胆碱酯酶活性，使 乙酰胆碱堆积。 水 解 正常生理状态下：乙酰胆碱 -乙酸 + 胆碱 胆碱酯酶,磷酰化胆碱酯酶无法分解乙酰胆碱，导致乙酰胆碱在突触间隙堆积。,在正常情况下，释放的乙酰胆碱于完成其生理功能后，迅速被乙酰胆碱酯酶分解而失去作用。 有机磷进入人体内，迅速与胆碱脂酶相结合，形成稳定的磷酰化胆碱脂酶，从而失去水解ACh的作用，造成ACh在体内堆积,使胆碱能神经受到持续冲动，导致先兴奋后衰竭的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统等症状；严重患者可因呼吸衰竭而死亡。,有机磷与胆碱酯酶结合形成的磷酰化胆碱酯酶有两种形式。一种结合不稳固，如对硫磷、内吸磷、甲拌磷等，部分可以水解复能;另一种形式结合稳固，如三甲苯磷、敌百虫、敌敌畏、对溴磷、马拉硫磷等，使被抑制的胆碱酶不能再复能，可谓胆碱酯酶老化。胆碱酯酶不能复能，可以引起迟发影响，如引起周围神经和脊髓长束的轴索变性，发生迟发性周围神经病,四、诊断（一）药物接触或服毒史（二）典型的临床表现：毒蕈碱样症状，烟碱样症状，中枢神经系统症状, 特殊气味，肌束震颤为特异性，四肢内侧、颈部和胸部较易观察。胆碱能危象的表现： M-样症状：食欲减退,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,流涎,多汗,视物模糊,瞳孔缩小,呼吸道分泌物增加,支气管痉挛,呼吸困难,肺水肿，咯血性泡沫痰等。,N-样症状：早期肌束颤动,肌力减退,晚期肌痉挛,呼吸肌麻痹 中枢神经系统症状: 头痛,头晕,倦怠,乏力,失眠或嗜睡,烦躁,意识模糊,语言不清,谵妄,抽搐,昏迷,呼吸中枢抑制致呼吸停止。三）实验室检查 全血胆碱酯酶活力测定，为特异性实验指标。是判断中毒程度，疗效的重要依据。,有机磷杀虫药中毒实验室检查,尿中有机磷杀虫药分解产物测定,特殊的毒物检测：是利用气象色谱仪在高温下不同农药色谱出现时间的不同而区分。,鉴别诊断,氨基甲酸酯类、拟除虫、菊酯类、有机氮类杀虫药中毒急性灭鼠剂百草枯中毒镇静催眠药中毒急性酒精中毒工业毒物中毒麻醉性镇痛药气体中毒：氯气、一氧化碳,鉴定或重新鉴定是否为有机磷农药中毒及程度,对未经院前急救患者，进行首次诊断和鉴别诊断。如，仔细询问患者或通过向家属询问病史，患者有无接触或自服农药的情况，仔细查体有无AOPP的重要临床表现（大蒜味、瞳孔缩小等）。应注意与中暑、其他农药中毒等疾病相鉴别。 对已经院前急救者，要了解中毒史、初始症状体征、中毒程度、抗毒药及镇静药用药史、病情有何改变、中毒程度有何改变等。,五、规范化治疗（一）院前急救（二）入院后程序化治疗A、准确判断毒物及中毒程度B、尽快完善必要的检查（胆碱酯酶活力测定）C、彻底洗胃D、导泻E、尽早足量持续应用阿托品及长托宁F、足量反复应用复能剂G、尽早进行血液净化治疗H、并发症防治,五、规范化治疗,（一）院前急救、判断毒物种类，脱离毒物,清除毒物。、驱吐，洗胃，导泻；刺激患者咽喉，使其吐出农药。对农药污染的衣服，尽快换掉。尽早洗胃，24h仍要洗胃。不明有机磷类型者，一般以清水洗胃。毒物明确的，选用促进分解的液体洗胃。甘露醇或大承气汤口服导泻。,特殊： 有机磷农药大多在碱性溶液中易分解而失去毒力;仅敌百虫易溶于水，与碱性溶液接触后，变成毒力更强的敌敌畏。 内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、甲拌磷(3911)、马拉硫磷(4049)、乐果等经氧化后，毒力增强。 二溴磷遇还原物质如金属、含硫氢化物很快失去溴，形成毒力更大的敌敌畏,、立即使用现有的抗毒药；例如：对重度AOPP者立即肌注(复方)解磷注射液3支、氯解磷定(500 mg支)3支，肌注。、维持生命体征：维持呼吸道通畅，维持血压。如呼吸停止，乃至心跳骤停，立即给氧和徒手人工呼吸或胸外心脏按压，同时要给予适当的呼吸、循环兴奋剂。病情无好转，可以与首量间隔0.5小时以上，重复1/2首量的抗毒剂。半途中不得放弃徒手抢救，直到入院,5、简单的门诊记录 诊断及用药 6、无条件救治，应立即转医。,(二)入院规范化救治A、准确判断毒物及中毒程度B、尽快完善必要的检查（胆碱酯酶活力测定）C、彻底洗胃D、导泻E、尽早足量持续应用阿托品及长托宁F、足量反复应用复能剂G、短期应用激素H、尽早进行血液净化治疗I、并发症防治,A、准确判断毒物及中毒程度 根据接触或服毒史、残留物、呕吐及排泄物标本、气味、院前简单记录，毒物检查结果来判断毒物类型，毒力大小。 根据临床症状，体征，结合胆碱酯酶活性判断中毒的程度。,判定中毒程度,急性中毒程度分级：轻度中毒：以M样症状为主，胆碱酯酶活力7050。头晕、头痛、恶心、呕吐、出汗、胸闷、视力模糊、无力等。瞳孔可能缩小；中度中毒： M样症状加重，出现N样症状，胆碱酯酶活力5030。除上述中毒症状外，尚有肌束震颤、肌无力、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、大汗、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、神志清楚或模糊、血压可能升高；重度中毒：除M、N样症状外，合并肺水肿、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿，胆碱酯酶活力30以下。除中度中毒症状外，出现中枢神经系统症状：抽搐、神志不清、昏迷、瞳孔如针尖大小、肺水肿、全身肌束震颤、大小便失禁、极重度中毒：重度中毒伴有呼吸衰竭。,急性中毒程度分级,B、尽快完善必要的检查 有机磷杀虫药中毒实验室检查,全血胆碱酯酶活力测定特异性实验指标，中毒程度，疗效判断均重要尿中有机磷杀虫药分解产物测定,特殊的毒物检测：是利用气象色谱仪在高温下不同农药色谱出现时间的不同而区分。,C、尽早、反复、彻底洗胃原则：越早越好、越彻底越好、反复洗胃、持续引流（负压吸引）与“复能剂”同时应用。1、洗胃是否彻底直接关系到抢救能否成功：有人同时检测患者血液和胃液中毒物浓度，发现即使血毒物浓度为0时，胃液中仍可多次检测到毒物，最长达118小时。中毒11天死亡的病人尸检发现肠腔溶液中仍有DDV味。资料表明，急性有机磷农药中毒死亡者中有20%与洗胃不彻底有关。,2、尽快下胃管，保留胃管下胃管时注意食道的三个狭窄部位第一狭窄：距上颌中切牙15cm处，咽与食管交界处。第二狭窄距上颌中切牙25cm处，,气管杈水平。第三狭窄距上颌中切牙40cm处，食管通过膈食管裂孔处。洗胃后保留胃管12-24小时，根据病情需反复洗胃，持续引流。口服农药量超过500ml，胃管插入困难，应紧急剖腹造口洗胃。,3、洗胃的时机及频率 越早越好，最好在中毒后6 h内。但临床实践证明，AOPP后胃肠排空及吸收能力明显下降，文献报道服药11天后，尸检胃肠内仍有明显农药气味。故凡中毒患者，不论服药后时间长短，均应积极洗胃洗胃。开始12小时一次，以后34小时一次，重者需35天，至引流液无味。口服中毒患者，重症呼吸停止及循环衰竭，只要心跳存在，先行气管内插管辅助呼吸，再插洗胃管，同时循环支持,4、洗胃液体（）毒物不明确,用清水或淡食盐水（约0.85）。（2）1-2%碳酸氢钠液：敌百虫中毒时，忌用碱性溶液洗胃，因可使之变成比它毒性大10倍的敌敌畏.（3)1/5000高锰酸钾液：对硫磷（1605）、内吸磷、甲拌磷、马拉硫磷、乐果、杀螟松、亚胺硫磷、倍硫磷、稻瘟净等硫代磷酸酯类忌用高锰酸钾溶液等氧化剂洗胃，因硫代磷酸酯被氧化后可增加毒性。,6、洗胃的液体量 每次注入300400 ml，轻病人洗1-2次，重病人3-4次，总量约2000030000 ml，洗至无农药味。7、洗胃后，持续胃肠减压，负压吸引出胃内容物，减少毒物吸收。最好用洗胃机。8、洗胃末，可在水中加3050 g活性炭注入胃中。 9、停止洗胃标准 ：胆碱脂酶活力50% 食入时间较久者，可作高位洗肠。,D、导泻,胃管内注入硫酸钠2040 g，或注入20甘露醇250 ml，观察30 min，如无导泻作用，则再追加生理盐水500 ml。未便泻者46 h后重复一次。导泻不能奏效时，可用0.1 0.2肥皂水5001000ml高位灌肠。导泻后46小时不排便者也可用温盐水500ml灌肠。可给予大黄煎剂，也可用番泻叶、大承气汤导泻，有报道认为大黄、番泻叶、大承气汤等中药制剂的效彻底洗胃后再注入医用炭，20%甘露醇250ml50%硫酸镁60-100ml导泻。若无大便排再口服20%甘露醇250ml，前48h内大便13次/天。注意内环境平衡果优于硫酸镁。,E、尽早、足量、持续应用阿托品及长托宁 救治时以复能剂为主，抗胆碱能药为辅，急救时两种药并用。（一）抗胆碱药的作用：阿托品及山莨菪碱等，争夺胆碱受体，能拮抗乙酰胆碱的毒蕈碱样作用，提高机体对乙酰胆碱的耐受性，故可解除平滑肌痉挛，减少腺体分泌，促使瞳孔散大，制止血压升高和心律失常。对中枢神经系统症状也有显著疗效，且为呼吸中枢抑制的有力对抗剂。但对烟碱样作用无效，也无复活胆碱酯酶的作用，故不能制止肌肉震颤、痉挛和解除麻痹等。,（二）阿托品的使用原则：必须遵循 “早期、足量、个体化、反复、持续和快速阿托品化”的原则抗胆碱药：阿托品，长托宁，东莨菪碱阿托品：该药结构与ACh类似，可与ACh竞争胆碱能受体，对抗ACh引起的毒蕈碱样症状，对烟碱样症状和CNS作用有限。吸收、代谢迅速，作用时间短，使用后1 4min起作用，8min达高峰，维持23h，需反复给药，争取尽快达到阿托品化，其后应减量维持或减少单次剂量或延长用药间隔，一般3 7d。,（三）阿托品化的指标,口干、皮肤干燥、面色潮红、多汗消失；心率增快在100次/分左右（重度患者可达130次/分）； 瞳孔扩大不再回缩； 轻度的意识障碍如小躁动； 肺部罗音消失或明显减少； 体温轻度上升（一般在3737.5度） 一大（瞳孔散大）二干（口干 皮肤干燥）三红（面部潮红）四快（心率加快）五消失（肺部啰音 消失）,（四）阿托品化的时间,阿托品化应争取在246小时达到。资料表明在2小时内达到阿托品化，病死率仅7%，而超过12小时达到阿托品化者，病死率高达23.1%，所以要求尽量在2小时内达到阿托品化。（五）阿托品用法用量及极量 改良法：轻度中毒2mg,中毒中毒2-4mg,重度中毒3-10mg,肌注或静注，必要时每15分钟一次，根据有无分泌物、体温及脉搏调整量。此方案比传统的阿托品化方案用量小。,阿托品的用法： 轻度中毒:1-2mg肌注，必要时1-2小时后0.5-1.0mg。 中度中毒：2-4mg肌注或静滴,10-20分钟后重一次。 重度中毒:5-10mg,肌注或静滴,以后5-10分钟3-5g。长托宁的用法： 轻度中毒: 2mg肌注,隔0.5-12小时后给予首剂的1/2-1/4。 中度中毒：4mg肌注，隔0.5-12小时后给予首剂的1/2-1/4。,重度中毒：6mg肌注，隔0.5-12小时后给予首剂的1/2-1/4。 山莨菪碱在解除平滑肌痉挛，减少分泌物、改善微循环，调节体温方面优于阿托品。且无大脑兴奋作用。 用法：0.3-0.6mg,30-60分钟，直到神智逐渐清楚，面色潮红，瞳孔散大，分泌物减少，肺部啰音明显减少至消失，烦躁不安后逐渐减量至停用。,（六）阿托品中毒：临床表现,(1)早期突出表现为中枢神经系统兴奋症状：好动多言、胡言乱语、烦躁不安甚至狂躁，谵妄、两手抓空，意识障碍，幻听幻视、定向、时空障碍，阵发性强直性抽搐也可出现严重腹胀、肠鸣音消失，肠麻痹，尿潴留或尿失禁。此时如未能及时发现或误诊为有机磷中毒表现，再加大阿托品用量，则可致晚期中毒，表现为中枢抑制、昏迷、脑水肿、呼吸循环衰竭。同时因大剂量使用阿托品可因过度扩张血管而发生休克。(2)皮肤干燥，四肢温热，颜面绯红；,(3)两侧瞳孔直径5mm等圆、等大，对光反射消失；(4)心率130次分，呼吸急促；(5)体温在3940以上；(6)治疗中昏迷加深，无其他原因可解释；阿托品减量或停用后症状好转；(7)肺部可重新出现湿性罗音或原有罗音加重，重度中毒除以上症状外，同时伴有四肢抽搐，口唇及四肢末梢发绀，患者由兴奋转人抑制，出现昏迷或呼吸抑制，心律失常和心力衰竭等。,（七）阿托品化与阿托品中毒鉴别,(八)阿托品中毒的治疗原则： 一旦诊断为阿托品中毒，应立即减少或停用，或延长给药间歇。轻度中毒通过迅速减少阿托品，多可进入阿托品化状态。对中、重度阿托品中毒者必须立即停用阿托品，并采用下列措施： 输液、利尿促进阿托品排泄； 选用拟胆碱药物，可用阿托品拮抗剂（毛果云香碱）。轻度中毒510mg，皮下注射，68小时1次；重度510mg，2030min 1次，直至阿托品中毒症状消。,高热患者应给予物理降温并辅以药物治疗。 抽搐者可用安定或水合氯醛或本巴比妥类药物。 阿托品中毒致肺水肿、脑水肿这可以用速尿、地塞米松静注、单纯的脑水肿可用甘露醇快速静滴。对中度以上中毒病人应常规给予20%甘露醇250ml静滴以防颅内压血升高，并有利于利尿、降温，必要时重复应用或给予糖皮质激素。,必要时行血液灌流，以后密切观察病情变化，待中毒症状消失后，再酌情用维持量阿托品。 有条件可监测血浆阿托品浓度，以指导治疗。,（九）阿托品的使用中存在的问题：,1，医务人员对阿托品的用法和用量不能熟练掌握。使得有机磷农药中毒死亡中高达60%左右系阿托品用法与用量不当。而对于因使用阿托品过量所致的后遗症则几乎无人问津。2，在合理的复能剂和阿托品配伍下，重度中毒患者，阿托品总用量一般不超过200mg，但目前的状况特别在基层医院普遍存在着宁过量勿不足的错误观点。3，用量和维持时间个体差异大，要根据病人的治疗反应调整，推荐剂量只供参考。,长托宁的使用： 长托宁（盐酸戊乙奎醚注射液），是军事医学科学院毒物药物研究所设计合成的新型抗胆碱能药物。具有选择性的抗胆碱药,有对抗外周毒蕈碱症状，因能透过血脑屏障，亦具有抗中枢神经症状。其主要特点是对M受体作用具有选择性，主要选择M胆碱受体的M1、M3，而对M2无明显作用，因此长托宁主要作用脑腺体、平滑肌，而对心脏或神经元突触膜M2受体无明显作用。即在有机磷中毒方面长托宁要优于阿托品。故在抢救有机磷农药中毒时，不易出现心跳过快症状。,同时长托宁对N1、N2受体均有作用，能较好和全部对抗有机磷农药中毒导致的胆碱功能亢进的一系列中毒症状，且不良反应较少。阿托品化时不要求达到90100次/分心率。肌注1mg，2分钟可在血中查到该药，0.56小时血药浓度达到峰值，峰值浓度13.2mg/L,半存期为10.35小时，24小时排出率为给药总量的94.17%。由于半衰期长，重复用药间隔较长。,长托宁的用法：1、按轻、中、重度中毒肌注给药，除轻度外，长托宁首次用药均需与氯解磷定（氯磷定）伍用。中毒的首次剂量轻度：12mg(同用PAM-CL500-750mg)中度：24mg(同用PAM-CL750-1000mg)重度：46mg(同用PAM-CL1500-2000mg) 45分钟后仍有毒蕈样症状，再给12mg，达到阿托品化后，每812小时给12mg。,2、首次给药30min后，如中毒症状尚未明显消失和全血胆碱酯酶（ChE）活力低于50时，再给予（肌注）首次用药的半量；如中毒症状明显消失和全血（ChE）活力恢复至50以上时，可暂停药观察。3，首次给药后12h，如中毒症状无明显消失和全血胆碱酯酶活力低于50%时，再给予首次的半量；同时应重新洗胃或消除病人身上被污染的农药。,4、中毒患者病情基本好转后，如仅有恶心、呕吐、出汗、流涎等部分毒蕈碱（M）样症状时，可肌注长托宁12mg；如仅有肌颤等烟碱（N）样症状或全血（ChE）活力低于50时，可肌注氯解磷定0.51.5mg。,5、中毒48小时后如（ChE）已老化或中毒症状基本消失，但全血（ChE）活力仍低于50以下时，应酌情肌注长托宁12mg（每612h 1次），维持“阿托品化”至（ChE）活力恢复至5060。“阿托品化”即称“长托宁化”的可靠指标为：口干和皮肤干燥和心率不低于正常值。,（长托宁对心跳无明显加快作用，因此不能以瞳孔扩大和心跳加快等作为“阿托品化”指标）。 6、中毒症状基本消失和全血（ChE）活力恢复至60以上（含60）可停药观察，停药1224h如（ChE）活力仍保持在60以上，可考虑让患者出院。,氯磷定和长托宁用法与用量,F、尽快、足量、反复应用复能剂,（一）复能剂的作用：1恢复磷酰化ChE活性和部分抗胆碱作用 对有机磷农药直接解毒作用。2、对肌颤、肌无力和肌麻痹直接对抗作用故可迅速充分恢复已衰竭了的呼吸中枢功能和呼吸肌的神经肌肉传递功能。3过量可引起正常ChE活性和呼吸肌抑制4尽早、足量、尽快使用，可使阿托品用量明显减少，防止阿托品过量或中毒。,国内使用的复能剂：碘解磷定（PAM)；氯磷定(PAM-CL)； 双复磷。目前普遍推荐使用氯磷定。氯磷定是氯的化合物，解磷定是碘的化合物，由于碘的分子量比氯分子量大，所以氯磷定与解磷定的效价比为1：1.6, 则1克氯磷定相当于1.6克解磷定。,（二）复能剂的用法： 早：48小时内，最佳2小时内。 足量 ：使血药浓度维持在7-14g/ml； 复能剂血药浓度只有大于4g/ml时，才能产生较好的复活作用。首次剂量10mg/kg,血药浓度才能达到4g/ml以上。 1、碘解磷定（）的应用： 对1605、1059、特普、乙硫磷的疗效较好；而对敌敌畏、乐果、敌百虫、马拉硫磷的效果较差或无效；对二嗪农、甲氟磷、丙胺氟磷及八甲磷中毒则无效。对氨基甲酸酯杀虫剂所抑制的胆碱酯酶无复活作用。,轻度中毒: 0.25-0.5肌注,必要时小时后重 复一次。中度中毒：0.5-0.75g,肌注或静滴，1-2小时后重复次，以后毎小时重复一次。重度中毒：0.751.0肌注或静滴，0.5小时可重 复次。 碘解磷定不能肌内注射，亦不宜加入大瓶中静脉滴注，因其不能达到血药浓度，宜缓慢静脉注射（约2030分钟），或加入小量液体中，在30分钟左右静脉滴注。,2、氯磷定的应用（）:其季铵基团能趋向与有机磷杀虫剂结合的已失去活力的磷酰化胆碱酯酶的阳离子部位，它的亲核性基团可直接与胆碱酯酶的磷酸化基团结合而后共同脱离胆碱酯酶，使胆碱酯酶恢复原态，重新复活。但对超过36小时已“老化”的胆碱酯酶的复活作用差。对慢性有机磷中毒的胆碱酯酶无复活作用。 有三种用法，1、负荷剂量法；2、肌肉注射法；3、静脉持续滴注法；以负荷法疗效最好，副作用最小。,1、WHO推荐方案为：首先氯解磷定给30 mgkg的负荷剂量，然后以8 mg(kgh)的速度静脉连续给药，5-7天，以保障有效血药浓度在4mg/L以上。2、氯磷定持续（突击量）疗法: PAM-Cl 0.5-1g，im/ivP，qh3次0.5-1g，im/ivP,q2h 3次0.5-1g，im/ivP,q3h 3次0.5-1g，im/ivP,q4h直至24h24h后，0.5-1g，q4-6h 3-5天,3、常规用法：轻度中毒:0.25-0.5g肌注,必要时2小时后重复一次。 中度中毒：0.5-0.75肌注或静滴,1-2小时后重复次，以后毎小时重复一次。 重度中毒：0.75-1.0g肌注或静滴，0.5小时可重复次。 氯磷定可肌内注射，亦可静脉注射，一般推荐肌内注射，如有休克时可缓慢静脉注射(约2030分钟)。,每次肌注0.5克氯磷定，可使血药浓度达到4g/ml。每次肌注1.0克可维持最佳血药浓度914g/ml。间隔时间：最长不超过2h为宜，以300-500mg/h输入，分次连续用药。总量：不超10-12g/d。据病情调整间隔及每次量，中-重症患者延时应用ChE复能剂5-7天，但用量减小，一般4-6g/d 即可。,3、含抗胆碱剂和复能剂的复方注射液,解磷注射液(每支含有阿托品3mg、苯那辛3 mg、氯磷定400 mg)：起效快，作用时间较长。 首次给药剂量：轻度中毒，1支im，加用氯解磷定.0.5 g；中度中毒l2支im，加用氯解磷定0.51.0 g；重度中毒23支，加用氯解磷定1.01.5 g。用药3060 min后重复半量，以后视病情，可单独使用氯磷定和阿托品。,也有作者建议这样应用： 解磷注射液（支）: 轻度中毒:0.5-1.0支,肌注。 中度中毒：1-2支肌注或静注,1小时后重复次。 重度中毒:2-3支肌注或静注,1小时后重复1-2支。,复能剂及抗胆碱药使用的注意事项,1 、复能剂停用时间不一定是3天，应保证在血胆碱酯酶(ChE)活力稳定恢复在50以上不应强调中毒3天后中毒酶老化不易复活的观点。2 、注重在急性中毒后早期(2小时内)的“黄金”时间内足量用药,因在此时间内用足量复能剂既可减少阿托品用量，又可有效的预防呼吸肌麻痹的发生，此时酶也最易复活。,3、不应因农药的种类而忽视复能剂的使用如乐果中毒，以往认为中毒酶不易复活、目前认为中毒酶仍可被复能剂复活，故应强调使用。4、患者清醒后不用复方制剂(复方解磷注射液)可单用阿托品或氯解磷定对症治疗。5、复能剂不但抑制呼吸还可与磷酰化中毒酶或有机磷农药形成毒性更强的磷酰肟，故每日用量一般4-10g(中间综合征除外)。,6、胆碱酯酶的恢复有三种类型递增型 胆硷酯酶随复能剂的使用，而逐渐上升，达到治疗的目的；波动型 有的用复能剂后胆硷酯酶从40%上升到60%，但2小时后复查，又降至40%；无效型 给首次剂量后，每2小时给氯磷定1.0g , 如连续3次胆硷酯酶不升，即停用复能剂，给抗胆硷能药物维持量。若胆硷酯酶40%，经用3次复能剂无效或波动，则可停用复能剂。,7、据病情重复用药。阿托品类药，要视病情临时给予，观察心电监护，阿托品化后，若心率90次/分，遂每次给予13 mg，并不一定要强调过多的指标；对经口中毒者，复能剂可下长期医嘱，保持一段有效血药浓度。 重度中毒患者，阿托品总用量一般不超过200mg。,7、当患者全血ChE活力稳定在5060以上，可以试停药观察。 如经多次使用复能剂，而胆硷酯酶仍30%，停药用抗胆碱药观察。 8、氯磷定每次用量不超过 2.5g，一日量不大于 1012g；解磷定每日不超过12g。 9、硫胺（VitB1）抑制氯磷定肾小管排泄，延长半衰期，增加血药浓度，作为常规用药。,治疗的两个终点,一、复能剂治疗终点 是胆硷酯酶活性达50%60%（全血纸片法）。此值稍高于实际水平，以求安全。有报道，1例严重中毒病人，昏迷、误吸导致肺不张，最终出院时胆硷酯酶活性为40%（全血纸片法），经1个月后才恢复正常。如上所述，经反复使用复能剂，而胆硷酯酶仍在40%，亦可停用复能剂，用抗胆硷能药物维持量。 二、抗胆硷能药物终点 是阿托品化（同上）。 应该强调的是达到治疗终点后，可停药观察，绝不是停药停止观察。应严密观察胆硷能症状及胆硷酯酶活性，并及时用药，必要时再次洗胃，同时作全面检查。,维 持 量,应用适当的维持量是很重要的，因为在抢救过程中不可能一帆风顺，可能遇到各种问题，如经反复给复能剂，胆硷酯酶仍不能达到满意水平，可能胆硷酯酶老化，此时有两种不同意见，有的专家认为停药，而有人认为可再给维持量，但均不主张用大剂量。另一种意见停药，用阿托品维持量，大约每小时1 mg2mg，达到上述阿托品化水平。如出现中间综合症，则亦用上述维持量。有报道，1例中间综合症，呼吸停止，神志清醒，仅用呼吸机支持，同时用阿托品维持量，7天后呼吸恢复。如盲目用药，滥用阿托品或复能剂，其毒副作用均可使病情加重。,若胆硷酯酶不能复活，只能等待自身骨髓中红细胞系统增殖，随之新的胆硷酯酶再生，一般每日新生1%。在此期间无论是用大量复能剂或抗胆硷能药物，可能均无济于事，只能增加毒副作用，而用维持量，适量对抗乙酰胆硷的作用可能是唯一的措施。,G、短期应用激素； 重度有机磷中毒，病情急、危重、应激性强，容易发生严重的应激反应而猝死。早期使用大剂量激素，可明显降低其应激性，有效防止猝死，同时呼吸骤停和呼吸衰竭发生率也可以明显降低。由于激素应用时间短，1-2天，一般不会发生严重的副作用。 适应症： AOPP致中毒性肺病、脑病、肝病、肾病、 心肌损害及溶血性贫血等,糖皮质激素应用原则早期： 毒物进入4h内，越早越好，静脉用足量： 剂量要大，首次静脉冲击疗法 甲基强的松龙 0.51.0 或地米 10mg q68h 短期： 时间35d,1、血液灌流：不同的吸附剂可直接吸附不同的毒物和毒素。2、持续血液透析滤过（CRT) ：24小时持续清除血液中的毒物，保持内环境的稳定。3、血浆置换 清除血浆中的毒物，将含有毒物的血浆去掉，换成新的血浆。4、腹膜透析：通过腹膜透析液可24小时持续清除血液中的毒物和毒素。,H、尽早进行血液净化治疗 血液净化疗法是抢救安眠药和有机磷中毒的最快、最有效方法。能将数十倍致死量的毒物通过直接吸附或置换、对流、滤过等方式迅速清除血液中和组织中释放入血的毒物及毒素，可以保持内环境的稳定，防止多脏器功能衰竭发生。,HP,I、并发症防治 （一）呼吸中枢麻痹1、长托宁首选2、神志不清或紫绀者应用大剂量纳洛酮3、降颅压药物的应用4、尽早气管插管、机械通气,（二）中毒性肺水肿治疗：1、保持呼吸道通畅,高浓度吸氧2、及时足量使用长托宁、复能剂3、双水平正压通气4、大剂量激素应用, 不用氢化考的松5、严格控制液体、加强利尿6、禁用吗啡, 一般不用洋地黄,（三）防治脑水肿：对于重度中毒患者，建议常规给予利尿及脱水剂。 常用25%甘露醇250 ml快速静滴，1530分钟滴完，每68小时1次。 地塞米松大剂量短程治疗，3060 mg/日，分数次静脉给药。,（四）中间综合征（intermediate syndromems; IMS) 1987年senanayake首次报道，1994年世界各地相继报道例，斯里兰卡例，美国例，比利时例，中国例，导致多为口服农药，农药多为：二甲氧基化合物，常见品种有倍硫磷，乐果，氧化乐果，久效磷，敌敌畏，甲胺磷等及其类似物。,发生于急性中毒后24-96小时或2-7天，突然死亡。在胆碱能危象和迟发性神经病变之间，故称为中间综合征。其机理与胆碱酯酶长时间受到抑制，乙酰胆碱堆积，持续刺激乙酰胆碱受体，使触突后膜一直去极化，而不能复极，造成神经肌肉接头功能丧失，突然发生多肌肉无力和麻痹。涉及颈肌，肢体近端肌。,临床表现：表现为首先病人精神紧张，四肢及全身麻木，面色灰暗。约半小时后述说呼吸困难，胸闷，表现为抬头，睁眼困难，眼睑下垂，复视，颜面肌咀嚼肌无力，声音嘶哑，吞咽困难，呼吸浅快，渐出现面色和口唇紫绀，在分钟呼吸停止。少数发生在天。人工及机械呼吸是抢救有效的方法。,肌力减弱表现1、睁眼或张口困难、咀嚼无力、额纹变浅、鼓腮漏气、伸舌、吞咽困难、声音嘶哑。2、转颈及耸肩力弱、抬头困难、屈颈肌无力。3、呼吸肌麻痹症状：憋气、胸闷、窒息感、严重紫绀。4、胸部见呼吸肌及辅助呼吸肌震颤，呼吸节律和频率紊乱，双肺呼吸音逐渐消失，最终周围性呼衰。5、早期神志清、躁动、紧张恐惧，强烈求生欲望，不久低氧血症，各脏器衰竭，昏迷状态。,中间综合征治疗1、关键：快而有效建立呼吸通道，呼吸机通气。2、突击量氯磷定：1.0，im qh x 3；后q2hx3 ；之后q4h至24h。24h后q4-6h x 3-7d。3、肝泰乐对有机溶剂苯、甲苯、二甲苯等解毒。4、补充磷盐 。5、体位 30-45度,（五）反跳临床表现 1、在症状明显好转后突然出现瞳孔缩小、流泪、流涎、大汗、全身肌颤等症状，为AOPP重新表现。2、无颅神经麻痹现象。3、神经肌电图检查一般正常。4、阿托品治疗效果显著。5、恢复期一般1-6天。,氧化乐果、内吸磷、对硫磷缓慢减量，维持用药7-10d，乐果、马拉硫磷、倍硫磷观察3-5d。 重度AOPP进入恢复期，于ACC消失后应严密观察1-2d。 迅速重建长托宁化 用量较反跳前增加，须防长托宁中毒。, 反跳防治1、吸氧 持续高浓度，必要时机械通气正压给氧。2、糖皮质激素 可降低应激性，提高心肌缺氧耐受，改善中毒心肌损害。 3、脱水剂加激素 针对脑水肿以增强疗效。4、纠正水、电解质紊乱及酸碱失调5、对症处理 如心律失常、中毒性心肌炎、心衰等,（六）迟发性神经病变的治疗 目前尚无特效疗法。早期及时治疗, 绝大多数恢复较快。如发展到运动失调和麻痹,则恢复较慢,一般在6 个月至2 年可痊愈,很少留下永久性后遗症。治疗措施: (1)早期可使用糖皮质激素, 抑制免疫反应,缩短病程,泼尼松(强的松) 3060 mg，1周后逐渐减量后停药。(2)其他药物:大剂量B族维生素、三磷酸腺苷、谷氨酸、地巴唑、加兰他敏、胞二磷胆碱等。(3)配合理疗、体疗、针灸和按摩治疗, 同时加强功能锻炼。(4)需用阿托品及胆碱酯酶复能剂。,有机磷农药中毒死亡的主要原因,1.呼吸中枢抑制；2.隔肌和肋间肌的神经肌肉接头麻痹；3.血管扩张，导致血压下降，循环衰竭；4.支气