组织学类型对治疗策略的影响03

组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响,郑州大学第二附属医院 肿瘤科张中冕,从基础走向临床,主要内容,影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响,主要内容,影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响,预后或预测的生物标志物,影响NSCLC生存的预后因子,预后因子：与生存有关的疾病特征和患者特征，与采取何种治疗无关PS性别年龄分期吸烟状态种族EGFR突变,影响NSCLC生存的预测因子,预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的分子标志物ERCC1EGFR突变性别组织学类型：已日益受到重视,主要内容,影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响,组织学分类,既往临床关注的组织学分类小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC),目前临床关注的组织学分类小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌腺癌大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌其他,鳞状细胞癌,是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著占肺癌的比例为20-30绝大多数由吸烟引起,大细胞癌,是一种未分化非小细胞肺癌，它缺少小细胞肺癌的细胞学与结构学特征，也未见腺癌或鳞癌的分化占肺癌的比例为9%,腺癌,是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是目前肺癌发病率最高的 类型约占40-50,腺癌的特点,可单发、多发或表现为弥漫性发生于外周并累及胸膜为临床最常见改变其余可发生于肺中央或支气管部位时伴随肺纤维化淋巴和血性转移是主要播散途径,肺癌诊断治疗学，人民卫生出版社 2008年第一版,小标本活检及细胞学分类,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类,肺腺癌,浸润前病变,浸润性腺癌,微浸润腺癌（ 3cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润5mm）,浸润性腺癌变异型,非典型腺瘤样增生原位腺癌（ 3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型,以鳞屑样生长方式为主（浸润5mm ，之前的非粘液型BAC）以腺泡样生长方式为主以乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主以实性生长方式为主伴粘蛋白产生,浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC） 胶样型腺癌胎儿型腺癌（低级别、高级别）肠型腺癌,非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,浸润性腺癌,肺腺癌， 以鳞屑样生长方式为主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌， 以腺泡样生长方式为主肺腺癌， 以乳头状生长方式为主肺腺癌 ，以微乳头状生长方式为主肺腺癌， 以实性生长方式为主 （透明细胞腺癌、印戒细胞癌） 变异型 浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC） 胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌） 胎儿型腺癌 肠型腺癌,鳞屑样生长方式,肺腺癌， 以鳞屑样生长方式为主,肺腺癌， 腺泡样生长方式,肺腺癌， 微乳头样生长方式,实性腺癌伴粘液,粘液腺癌伴鳞屑样生长方式,肺腺癌病理诊断,标本取材的分类： 手术切除标本、小活检及细胞学。 （ 约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的 ）诊断注意事项： 不应在小活检或细胞学标本中作出 AIS、MIA 或大细胞癌的诊断。 ( 此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出)。,肺腺癌新分类的描述,例如： 肺腺癌，以实性生长方式为主 10%呈腺泡样生长方式 5% 呈乳头状样生长方式 肿瘤成分只要达到5%就应在诊断中描述。 之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时 才被视为一种构成成分，,不同组织学类型的NSCLC所占比例,对12509 NSCLC患者的回顾性分析显示：超过50%的NSCLC为腺癌，且在女性患者中该比例达88%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,肺癌的增长主要来自于腺癌,Chen KY, et al. Cancer 2005; 103:2566-2575.,来自中国台湾地区的统计学数字,主要内容,影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响,ECOG 1594研究显示三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响，健择的TTP最长,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,2007年前组织学类型的预测和预后功能,Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81,组织学类型的预测和预后功能还不能确定,研究概况：该文章系统回顾了1982-2007年间，有关组织学预测、预后价值的各类文献研究结果：有11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，7篇文章认为组织学类型可预测治疗结果有 14篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后和/或预测功能研究结论：组织学类型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）,Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81,组织学类型对治疗策略的重要性越来越受到重视,多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后因素，也能预测治疗的疗效与毒性当H/E染色无法明确组织学诊断时，应进行IHC检验,ESMO 2010-Ellis PM, 392p,组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响,组织学类型对治疗策略的影响基于两个方面：疗效：几项大型III期临床研究证明力比泰的疗效（总生存期）与组织学类型相关安全性：贝伐单抗和索拉非尼治疗的安全性与组织学类型相关,JMEI研究：力比泰,对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,非鳞癌亚组分析显示，力比泰组较多西紫杉醇组显著延长生存期1.3个月,WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328,JMEN研究：力比泰/BSC,对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,样本量600例晚期NSCLC维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,非鳞癌亚组：力比泰组较对照组显著延长生存期超过5个月，降低死亡风险达30%,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,力比泰,安慰剂,力比泰治疗非鳞癌NSCLC的优势得到进一步确认,NSCLC组织学类型与疗效之间的影响存在显著的交互作用力比泰对于非鳞癌患者的疗效优于其他标准治疗方案非鳞癌始终是力比泰的疗效预测因素,Scagliotti G, et al.J Thorac Oncol 2010.,组织学类型与治疗的安全性,化疗贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,组织学类型与治疗的安全性,索拉非尼用于NSCLC治疗的探索研究于2008-2-18宣布提早终止中期分析没有生存获益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85),鳞癌,非鳞癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,最新NCCN指南推荐进行NSCLC治疗应首先确定组织学类型,2011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline,新版,旧版,最新NCCN指南推荐进行NSCLC治疗应首先确定组织学类型,2010年旧版指南：晚期NSCLC治疗首选进行评估，按照体力状态评分(PS)进行相应治疗2011年新版指南：晚期NSCLC治疗应首先确定组织学类型,2011 V1 NSCLC NCCN Guideline,肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐,病理学推荐9：对于小标本活检及细胞学检查，我们推荐只要有可能，就将NSCLC进一步分为更具体的组织学类型，如腺癌或鳞状细胞癌,强推荐、中级质量证据,小组织活检及细胞学检查中的腺癌,区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于分子学检测（如EGFR突变）,区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于特定治疗（如力比泰或含贝伐单抗的化疗方案）,对NSCLC进行进一步分类,促使,当符合2004年WHO分类的具体诊断标准时，应做出鳞状细胞癌及腺癌的诊断,对于不符合这些标准的肿瘤，使用新提议的名称及标准,仅基于光镜或光镜加特殊染色检查,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,肺腺癌国际多学科分类的临床推荐,临床推荐1：对于晚期肺腺癌患者，推荐检测EGFR突变,强推荐、中级质量证据,腺癌可作为晚期患者接受力比泰治疗疗效的重要预测因子,把腺癌从其他非小细胞肺癌和鳞癌中进行区分的另一重要原因在于，鳞癌患者接受贝伐珠单抗治疗可能出现致命的咯血,在晚期肺腺癌患者一线治疗中，EGFR突变可作为接受EGFR-TKI治疗后PFS和缓解率的预测因子,分子标志物可作为评估和管理肺腺癌治疗的重要手段,肺腺癌的分类,影响,IPASS、OPTIMAL等,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,总 结,组织学类型对晚期NSCLC治疗策略起着决定作用，晚期N