肝硬化

肝硬化 Cirrhosis of the liver,肝硬化,肝硬化是由多种病因引起的肝细胞弥漫性变性坏死、再生并诱发肝纤维化与结节形成，导致肝功能减退并引起门静脉高压等各种临床症状,我国常见疾病和主要死亡病因之一全世界平均发病率为17.1/10万发病高峰年龄在3548岁男女比例约为3.68:1,病因,病毒性肝炎所致肝硬化占70%以HBV为最多肝硬化患者HBsAg阳性率4085.4%,丁型肝炎与肝硬化有一定关系HBV与HCV重叠感染甲型和戊型病毒性肝炎不发展为肝硬化从肝炎至肝硬化短至数月，长达2030年,血吸虫肝硬化的形成与HBV有一定关联华支睾吸虫可引起继发性胆汁性肝硬化,寄生虫感染,酒精中毒,长期酗酒（每日摄入乙醇80g达10年以上）欧美酒精中毒是主要病因（4266%）国内仅5%左右,胆汁淤积,肝内胆汁淤积肝外胆道长期梗阻,肝脏淤血,缩窄性心包炎慢性右心衰竭Budd-Chiari综合症肝小静脉阻塞性病,遗传、代谢疾病,铜沉积引起的肝豆状核变性（Wilson病）铁过多引起血色病（hemochromatosis）1抗胰蛋白酶缺乏症IV型糖原累积病半乳糖血症先天性酪氨酸血症,其他,长期服用某些药物反复接触某些有毒化合物自身免疫营养障碍少数病因不明的隐原性肝硬化,小结节性肝硬化,分类（病理）,小结节性肝硬化 （micronodular cirrhosis） 结节大小相等，直径3mm，也可达数厘米纤维间隔粗细不等，一般较宽,大小结节混合性肝硬化,大小结节混合性肝硬化,大小结节混合性肝硬化,mixed micronodular and macronodular cirrhosis上述两项混合绝大多数肝硬化都属于这一类,不完全分隔性肝硬化,incomplete septalcirrhosis肝小叶被纤维包围形成结节纤维间隔向小叶延伸 不完全分隔小叶再生结节不明显,分类（病因）,病毒性肝炎肝硬化酒精性肝硬化,代谢性肝硬化,铁代谢紊乱：见于血色病。铜代谢紊乱：见于肝豆状核变性。1抗胰蛋白酶缺乏症 （1antitrypsin deficiency)糖原累积病IV型（TypeIV glycogensis)半乳糖血症（Galactosaemia)酪氨酸代谢紊乱症（Tyrosinosis),胆汁淤积性肝硬化 肝内和肝外的胆汁淤积肝静脉回流受阻性肝硬化 静脉阻塞性疾病Budd-Chiari 综合症 缩窄性心包炎,自身免疫性肝硬化 狼疮性肝炎毒物和药物性肝硬化 四氯化碳等引起隐原性（cryptogenic)肝硬化,病理与发病机制,病理过程肝细胞坏死结节再生受肝细胞生长因子（HGF）等细胞因子调控纤维结缔组织增生细胞外基质（ECM），胶原过度沉积,ECM组成,胶原：肝脏储脂细胞（Ito细胞）产生 分为14型，肝脏有I、III、IV、V、VI型非胶原糖蛋白：纤维连结蛋白、层粘连蛋白等 蛋白多糖：其侧链为糖胺多糖，有硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素及透明质酸等,临床表现（代偿期）,症状:乏力、食欲减退、恶心、上腹胀、肝区隐痛等体征:肝脏肿大、肝区触痛,失代偿期,肝功能减退的临床表现全身症状消化系统出血倾向与贫血内分泌失调,门静脉高压症 (Portal hypertension),门静脉压力超过正常值0.81.3Kpa（610mmHg） 肝硬化时，肝内门静脉血流受阻，导致门静脉压力增高，引起充血性脾肿大、腹水、侧枝循环建立，继发食管胃静脉曲张,脾脏肿大,侧支循环建立与开放食管胃底静脉曲张腹壁静脉曲张痔核形成 腹腔器官与腹膜后组织接触或与腹壁粘着的部位,有侧支循环建立,腹水,基本因素门静脉高压肝功能不全,腹水,产生机制：门脉高压血清白蛋白降低肝淋巴液生成过多,腹水,继发性醛固酮增多 抗利尿激素分泌增多致水重吸收增加 肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋,学说,早期-泛溢血说（overflow theory）即钠水贮留在前，腹水形成在后，此类腹水利尿药效果极佳,学说,晚期-充盈不足学说（underflow theory）腹水形成在前，钠水贮留在后，肝静脉阻塞在前和门静脉高压是始动因素，继发性钠水潴留是维持因素,早期:触及肿大的肝脏， 质 硬、边钝，表面尚平滑晚期:触及结节状坏死后萎缩者肝脏触不到坏死与并发炎症者肝脏触痛,肝脏的临床表现,诊断（实验室检查）,肝功能检查胆红素：高胆红素血症,诊断（实验室检查）,A/G降低或倒置 前白蛋白下降早于白蛋白 蛋白电泳 免疫球蛋白,酶学检查,丙氨酸氨基转移酶（ALT）门冬氨酸氨基转移酶（AST）r-谷氨酰转移酶（r-GT）碱性磷酸酶（ALP）,凝血酶原时间（PT）,正常值：12-14S 反应肝细胞急慢性损伤所致凝血因子、的合成障碍 与肝细胞受损程度正相关,凝血酶原时间 （PT）,早期非活动性肝硬化正常 晚期肝硬化和肝细胞受损明显时延长 注射维生素K不能纠正,肝纤维化的检测,III型前胶原氨基末端肽（PIIIP） 升高主要反映活动性肝纤维化IV型胶原 肝纤维化时IV型胶原升高 两者相关性较好,肝纤维化的检测,层粘连蛋白（Lamiuin） 升高说明基底膜更新率增加 与肝纤维化有良好的相关性透明质酸（HA） 肝纤维化时合成增加脯氨酰羟化酶（pH） 肝硬化时血清pH增高,定量肝功能试验,吲哚菁绿试验（ICG）,静注ICG0.5mg/kg后在血浆中与白蛋白及1脂蛋白相结合，迅速被肝脏清除。,吲哚菁绿试验（ICG）,计算注射后15min潴留率，正常值上限为10%，肝硬化时清除率降低，失代偿期患者的潴留率明显增高（约在50%以上）,氨基比林在肝脏内去甲基后产生的CO2反映肝脏对该药的代谢率，可作为评价肝微粒酶活性的一个指标,氨基比林呼气试验（ABT）,氨基比林呼气试验（ABT）,口服14C氨基比林后，收集60min的呼气进行核素测定，肝硬化时排泻率降低，与PT时间有相关性,色氨酸耐量试验,静注色氨酸后由肝细胞代谢，测定空腹与静注后总色氨酸（T）与游离色氨酸（F）量，肝硬化时F/T比值异常,腹水检查,腹水为淡黄色的漏出液 如并发腹膜炎时，则透明度降低，比重增高，细胞数增多，利凡他实验阳性，细菌培养有时阳性,腹水检查,如革兰阴性杆菌感染，腹水鲎溶解物试验（limulus lysate test）可阳性,渗出液与漏出液鉴别要点,漏出液 渗出液原因 非炎症 炎症、肿瘤、理化因素外观 淡黄浆液 脓性、血性、乳糜透明度 透明或微混 大多混浊 比重 1.018 1.018Rivalta 阴性 阳性,渗出液与漏出液鉴别要点,漏出液 渗出液凝固性 不自凝 自凝蛋白总量 25g/L 25g/L有核细胞记数 100106/L 500 106/L有核细胞分类 淋巴、间皮细胞 中性、淋巴细胞细菌检查 无 有,其他系统检查,造血系统,脾功能亢进时应测定全血细胞及血小板计数，必要时作骨髓检查；疑及DIC时应作凝血消耗因子试验,内分泌系统,雄激素减少，雌激素升高肾上腺皮质功能减退（17酮类固醇减少）继发性醛固酮增多血清3，5，3三碘甲状腺原氨酸（T3），甲状腺素（T4）降低及rT3增高,内分泌系统,肝性糖尿病时血糖升高，晚期肝功能衰竭时血糖降低肝性脑病时可作血氨测定,内分泌系统,肝肾综合征时应作肾功能检查疑及自身免疫性肝炎引起的肝硬化或胆汁性肝硬化时，应作相应抗体等免疫学检查,影像学检查,超声波检查,肝硬化代偿期可见肝脏肿大，回声致密失代偿期肝脏表面凹凸不平，回声增粗或结节状改变门脉高压者可见门静脉主干内径增宽13mm ，脾静脉内径8mm，脾大,CT肝硬化失代偿期脾肿大,CT,肝硬化代偿期肝脏肿大晚期肝脏缩小，肝门扩大和纵裂增宽，左右肝叶比裂失调肝脏密度降低，增强后可见肝内门脉、肝静脉、侧枝血管、脾肿大,磁共振成像（MRI）,影象与CT相似不需要造影剂、多平面成象确定门静脉分流形、有无静脉曲张优于CT,食管钡剂X线检查：食管静脉重度曲张,食管钡剂X线检查,轻度：静脉曲张仅限于食管下段，粘膜皱襞稍增粗，管腔轮廓不整，可呈锯齿状，食管收缩排空,食管钡剂X线检查,中度：静脉曲张累及食管中、下段，粘膜皱襞粗大，扭曲如蚯蚓，食管张力减退，管腔稍扩张，轮廓凹凸不平呈串珠状，食管排空略延迟重度：静脉曲张累及食管中、上段至全长，管腔扩张，腔内见圆环，环状充盈缺损，轮廓高低不平，管壁蠕动减弱，食管排空延迟,胃镜检查：食管静脉重度曲张，红色征,胃镜下食管静脉曲张分级,：曲张静脉直径2mm,色红或蓝，呈线状或S状，食管粘膜松弛不隆起：静脉2-3mm,色蓝，呈线状或轻度扭曲，前哨静脉,胃镜下食管静脉曲张分级,：明显隆起曲张静脉3-4mm,色蓝，直或迂曲，单个，表面粘膜完好：明显迂曲静脉 4mm,色蓝，多条曲张静脉围绕整个食管，被覆粘膜完整或残缺：呈葡萄串，表层粘膜菲薄，见樱桃红色细小曲张血管,肝活组织检查,诊断肝硬化的金标准细针21G-22G安全 但无法获得汇管区病理采用16-18G Tru-Cut活检针最佳出血倾向为禁忌,表1 Child-plug分级,项目 A B C血清胆红素(mgl/L) 20 2030 30血清白蛋白(g/L) 35 3035 30腹水 无 易控制 顽固营养状态 良好 尚可 差,表2 肝功能评分分级法,项目 0 1 2 3血清胆红素(mg/L) 10 1015 1520 20血清白蛋白(g/L) 35 3035 2530 25腹水 无 易控制 顽固,表3 肝功能改良分级法,项目 级 级 级血清胆红素(mol/L) 17.1 17.134.2 34.2血清白蛋白(g/L) 35 2634 25血清凝血酶原时间延长(S) 13 46 6血清谷丙酶(mol/L) 667 6671334 1334,表3 肝功能改良分级法,项目 级 级 级腹水 无 少量 多、顽固精神神经状态 无 轻 重、昏迷营养状态 好 尚好 差级(基本正常)：积分为0分 级(重度损害)：积分在4分以上级(中等损害)：积分为13分,鉴别诊断,肝肿大之鉴别,如原发性肝癌所致肝肿大肝硬化合并肝癌所致肝肿大， 早期鉴别困难,脾肿大鉴别,特发性门静脉高压（班替氏综合征）所致脾肿大慢性粒细胞性白血病所致脾肿大,腹水之鉴别,女性病人须与卵巢肿瘤所致腹水鉴别中青年与结核性腹膜炎所致腹水鉴别老年人须与肿瘤转移性腹水等鉴别,消化道出血的鉴别,非食管静脉曲张性出血 如消化性溃疡 出血糜烂性胃炎 胃癌 食管癌 食管溃疡,肝性脑病昏迷的鉴别,与其他引起的神经精神症状鉴别 尿毒症 糖尿病酮症酸中毒 脑血管病,代偿期治疗,原则是力求稳定病情，消除 病因，减少各类并发症发生,一般治疗,失代偿者应基本卧床休息恢复期可作力所能及的工作饮食要求高热量、高蛋白（每日11.5g/kg），足够维生素及限制钠的摄入,药物治疗,抗纤维化药物 青霉胺、秋水仙硷、脯氨酸羟化 酶的竞争性拮抗剂HOE077、钙通道阻滞剂、中药汉防己甲素及甘草甜素、前列腺素E2、维生素E、干扰素,药物治疗,小分子物质和基因治疗（反义寡核苷酸、核酶和基因导入）是未来抗纤维化药物治疗的主要措施,药物治疗,“保肝”药物抗脂肪肝类药物保护肝细胞膜与促肝细胞再生药物维生素类促进代谢类药物,失代偿或并发症之治疗,黄疸 消胆胺，熊去氧胆酸，S-腺苷甲硫氨酸、中药强力宁 一般不用激素治疗,腹水治疗,限钠、限水 少至中量腹水 每日钠盐限2g以下 中至大量腹水 每日钠盐1g以下 顽固性腹水 每日钠盐0.5g以下 腹水量大，治疗后3月未见消退， 尿钠10mmol/24h，尿钠/尿钾500/mm3，多形核白细胞50%,原发性腹膜炎,腹水培养有致病菌生长或涂片阳性者可确诊常见致病菌为大肠杆菌或革兰氏阴性菌目前治疗上以头孢噻肟等第三代头孢菌 素类效果为好,食管、胃底静脉曲张破裂出血 肝性脑病,肝肾综合症,肝功能衰竭时突发性急性肾功能不全表现为少尿、无尿、氮质血症、稀释性低钠和低尿钠,肝肾综合症,发生与血管活性物质生成，代谢紊乱、内毒素血症及全身血液动力学改变有关，通常肾脏无严重器质性病变。预后差，死亡率高，早期预防有着重要意义,脾功能亢进,末梢血白细胞、红细胞、血小板数均可减少骨髓像显示巨核细胞增多，少数伴成熟障碍最佳治疗是脾切除术并有门脉高压者可作脾肾分流术,肝移植手术,血清总胆红素50mol/L白蛋白30g/L凝血酶原时间延长时 考虑换肝手术,预后,不可逆的病变 早期肝纤维化时，可望一定程度逆转 与下述因素有关 酒精性，血吸虫病性预后较好 病毒性 肝炎的预后则较差 持续深度黄疸预后不佳,预后,与下述因素有关 低蛋白血症，白蛋白（25g/L）者愈后差 顽固性腹水、食管静脉曲张破裂反复出血、 PT延长者预后较差,原发性胆汁性肝硬化 （primary biliary cirrhosis,PBC）,长海医院消化内科金震东,原发性胆汁性肝硬化,主要发生于中年妇女肝内小胆管的非化脓性炎症与梗阻为早期病变，进行性黄疸为表现，发展为肝硬化全世界发病率每年约5.815/（100万）死亡者约占肝硬化死亡总数的0.6%2.0%,继发性胆汁性肝硬化,因长期肝内外胆道梗阻引起的肝硬化，称继发性胆汁性肝硬化,PBC病因,未完全阐明，自身免疫性疾病，与其它免疫性疾病， 如风湿性关节炎、干燥综合症、硬皮病等并存临床可检出细胞免疫功能低下，体液免疫功能增强有人认为本病基础是对组织相容性抗原的异常免疫反映,PBC病理,I期： 胆管炎期 II期： 胆管增生期 III期：疤痕期 IV期：肝硬化期,PBC病理,PBC临床表现,早期 疲乏、瘙痒、肝脏肿大血清ALP与r-GT升高抗线粒体抗体常呈阳性,无黄疸期,黄疸不明显脂肪泻影响食物脂肪、维生素A、D、E、K和钙的吸收血清脂类与胆固醇含量升高眼睑、胸、背皮肤可出现黄疣,黄疸期,瘙痒出现后半至2年，黄疸进行性加深，皮肤瘙痒更为明显与维生素D代谢障碍有关的骨折症状肝活检肝细胞内有铜沉积周边区胆淤有Mallory小体,晚期,黄疸显著 出现各类肝硬化症状，如腹水、肝脾肿大、食管静脉曲张等遗传、代谢疾病,PBC实验室检查,肝功能检查 胆红素增高达正常56倍；直应为主ALP、r-GT显著升高晚期白蛋白降低，球蛋白升高凝血酶原时间延长,肝功能检查,胆红素尿胆红素呈阳性，尿胆原减少24小时粪胆原低于正常,免疫学检查(自身抗体),90%以上患者线粒体抗体阳性，且滴度常在1：128以上