培美曲塞非鳞非小细胞肺癌的15

培美曲塞：非鳞非小细胞肺癌的全线选择,一线用药二线用药维持治疗术后辅助治疗联合治疗同步化放疗贝伐单抗EGFR-TKI,培美曲塞：非鳞非小细胞肺癌,培美曲塞的作用机制,N-4-2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯2,3-d 吡啶-5-yl)乙基苯氧基-L-谷氨酸 (培美曲塞),一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。,培美曲塞的化学结构式,分子量：516.41,培美曲塞的作用机制,同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氢叶酸还原酶（DHFR ）3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）,赛珍与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用,JMDB :培美曲塞NSCLC一线,2008年4月欧盟批准培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗NSCLC2009年NCCN指南明确了培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗NSCLC,JMEI:培美曲塞NSCLC二线,NSCLC 二线化疗疗效比较,0,2,4,6,8,10,中位生存期 (月),多西紫杉醇 33.3m w,多西紫杉醇 36m w,长春瑞滨-异环磷酰胺,Tax 317N=104,Tax 320N=248,GridelliN=220,CampsN=254,JMEIN=571,NSCLC 二线化疗生存期比较,BSC:最佳支持治疗,BSC,JMEN:培美曲塞NSCLC维持治疗,TREAT:培美曲塞NSCLC辅助化疗,辅助化疗的安全性,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇,TREAT研究：提高辅助化疗可行性,主要终点：临床可行性没有因癌症、毒性、并发症的死亡事件没有因患者不接受而导致的提前退组没有剂量限制性毒性中性粒细胞减少 4级 7天中性粒细胞减少 3/4级 伴发热/感染血小板减少 4级 7天血小板减少 任何级别 伴出血非血液学毒性 3/4级 与化疗相关次要终点：给药剂量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，复发部位,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,TTTF=至治疗失败事件；OS=总生存；RFS=无复发生存；DMFS=无远处转移生存；LRFS=无局部复发生存,主要终点培美曲塞/顺铂方案更可行,*若试验组可行性率(Feasibility Rate, =1-出组/DLT率)65%，认为不可行若试验组可行率80%，认为试验组成功可能性大,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞/顺铂方案给药剂量 更有保证,*PP=按研究方案,P0.0001,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞/顺铂方案毒性更低，安全性更好,P=18 3.晚期 (复发/转移)3B/IV 期肺腺癌4. 19缺失或L858R外显子点突变排除标准:1.有症状或未经治疗的脑转移患者2.接受过系统性治疗3.怀孕或泌乳期妇女4.免疫缺陷.5.可能影响结果的其他疾病 N = 121,培美曲塞+卡铂+吉非替尼 (n = 40)培美曲塞 (500 mg/m2, d1) + 卡铂(AUC 5, d1) +吉非替尼(250 mg/d, d5-21) 四周为一个周期最多六个周期, 然后继续接受培美曲塞联合吉非替尼每4周的方案,吉非替尼(n = 41)吉非替尼 250 mg/天,培美曲塞+卡铂(n = 40)培美曲塞(500 mg/m2, d1) +卡铂(AUC 5, d1) 四周为一个周期最多六个周期, 然后继续接受培美曲塞每4周的方案,主要终点:PFS次要终点:OSAEs,开放性研究在ITT人群中进行有效性分析,1:1:1随机,Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O,PFS,AC + gefitinib vs AC: HR = 0.11, 95%CI, 0.06-0.22, P 0.001AC + gefitinib vs gefitinib: HR = 0.49, 95%CI, 0.27-0.88, P = 0.017,Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O,PFS,AC + gefitinib vs AC: HR = 0.03, 95%CI, 0.01-0.14, P 0.001AC + gefitinib vs gefitinib : HR = 0.49, 95%CI, 1.11, P = 0.089,AC + gefitinib vs AC: HR = 0.22, 95%CI, 0.09-0.49, P 0.001AC + gefitinib vs gefitinib: HR = 0.38, 95%CI, 0.15-0.93, P = 0.034,Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O,不良事件,Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O,结论,EGFR敏感突变的肺腺癌患者接受培美曲塞/卡铂联合吉非替尼的治疗能延长PFS且其毒性可以耐受；期待多中心研究进一步验证该结论。,Baohui Han pre