常用化疗方案的用药顺序及机理ppt课件.ppt

常用妇科化疗药物及方案的用药顺序及机理 团队合作 至关重要 化疗是一个需要团队合作的系统工程需要本科室医护人员和患者及家属的良好沟通与合作 才能取得良好的疗效 为打造良好的团队 首先需要培训直接参与化疗工作的医护人员 使其对于肿瘤化疗的特殊性有着较为深入的掌握 从而能够从细节入手 加强过程管理 切实实现治疗意图 诸如采取保证体重测定的准确性的措施 药品输注时的一些顺序 速度 彻底性的规定与意义 药物毒副作用防治的措施等等 需要反复强调 领会以后才能得到严格执行 最终达到应有的化疗效果 患者与家属是化疗团队中重要的一方力量 不但应当让患者与家属了解肿瘤的性质和其可治性 让其树立战胜疾病的信心 还应让其了解治疗中可能出现的问题以及如何配合治疗的顺利进行 明了所采取的治疗措施的目的和意义 例如 如果患者不了解输注5FU时需要匀速滴注6 8小时 她就可能自行调整输液速度 从而影响治疗效果 如果患者不了解化疗所致腹泻的特殊性 她就可能按照普通腹泻而自行服用收敛药物 如果患者和 或家属不知道肿瘤的可治性 一些危重患者可能就可能过早放弃治疗等等 因此 加强健康教育工作 取得患者与家属的理解与配合 是保证化疗有效进行的重要措施 作为一名涉及肿瘤化疗工作者 除应当对于一些常见的化疗毒副作用具有足够的认识并能够应付余裕外 还应当对于一些特殊的化疗毒副作用有深入的认识与重视 5氟尿嘧啶 5FU 引起的菌群失调性腹泻和心肌损害 甲氨喋呤 MTX 引起的肾小管损害 VP16引起的继发肿瘤等等 都是一般妇科恶性肿瘤化疗中可能遇到的问题 特别是5FU可能引起菌群失调性腹泻问题 如果没有足够的认识 腹泻出现后贸然继续化疗和 或滥用收敛药物 不及时采取相应治疗措施 有可能导致极为严重的后果 大剂量MTX使用时需水化并碱化尿液 还需四氢叶酸解救 否则可能出现严重毒副反应 还有抗代谢药物所致的黏膜溃疡问题 概述 一 抗癌药的分类二 常用抗癌西药三 抗恶性肿瘤药的联合应用 抗癌药的分类 一 根据药物化学结构和来源1 烷化剂氮芥类 乙烯亚胺类 亚硝脲类 甲烷磺酸酯类 2 抗代谢物叶酸 嘧啶 嘌呤类似物等3 抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素 丝裂霉素 博莱霉素类 放线菌素类等 4 抗肿瘤植物药长春碱类 喜树碱类 紫杉醇类 三尖杉生物碱类 鬼臼毒素衍生物等5 激素肾上腺皮质激素 雌激素 雄激素等激素及其拮抗药 6 杂类铂类配合物和酶类 抗癌药的分类 二 根据抗肿瘤作用的生化机制1 干扰核酸生物合成的药物2 直接影响DNA结构与功能的药物3 干扰转录过程和组织RNA合成的药物4 干扰蛋白质合成与功能的药物5 影响激素平衡的药物6 其他 抗癌药的分类 三 根据药物作用的周期或时相特异性1 细胞周期非特异性药物如烷化剂 抗肿瘤抗生素及铂类配合物等2 细胞周期 时相 特异性药物如抗代谢药物 长春碱类药物等 抗代谢药 培美曲塞 S 2 6h DNA合成 G2 2 32h DNA合成后期 M 0 5 2h 有丝分裂期 烷化剂抗癌抗生素 G1 2 h DNA合成前期 G0期 静止期 长春碱类药物 有丝分裂抑制剂 紫杉类 多西他赛 化疗药物作用各细胞周期 周期非特异性药物 作用于细胞周期中的任何时相 对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用 作用强而快 浓度依赖性 宜静脉一次注射 如 烷化剂 抗生素 铂类 周期特异性药物 主要作用于特异的细胞周期 杀灭该时相的肿瘤细胞作用弱而慢 时间依赖性 宜缓慢静脉滴注 如 植物药 抗代谢药 细胞周期非特异性药物 CCNSA 杀死各时相的肿瘤细胞 包括G0期细胞 烷化剂 抗癌抗生素 激素类 呈剂量依赖性 正相关 大剂量间歇给药 细胞周期特异性药物 CCSA 杀伤增殖期 S期 M期 的细胞 G0期细胞不敏感 抗代谢药 抗癌植物药 给药时间依赖性 持续性输注 小剂量给药周期时相特异药物 药物选择性作用于某一个时相 按细胞增殖动力学分类 常用抗癌西药 1 长春新碱 是夹竹桃科植物长春花中提取出的生物碱 因抗肿瘤作用良好 目前其制剂作为临床抗肿瘤药物 1 长春新碱用法用量成人剂量1 2mg 或1 4mg m2 最大不大于2mg 年龄大于65岁者 最大每次1mg 儿童75 g kg或2 0mg m2 每周1次静脉注射或冲入 联合化疗是连用2周为一周期 长春新碱 不良反应1 神经系统毒性 主要引起外周神经症状 如手指 神经毒性等 与累积量有关 足趾麻木 腱反射迟钝或消失 外周神经炎 腹痛 便秘 麻痹性肠梗阻偶见 运动神经 感觉神经和脑神经也可受到破环 并产生相应症状 神经毒性常发生于40岁以上者 儿童的耐受性好于成人 恶性淋巴瘤病人出现神经毒性的倾向高于其他肿瘤病人 2 骨髓抑制和消化道反应较轻 3 有局部组织刺激作用 药液不能外漏 否则可引起局部坏死 4 可见脱发 偶见血压的改变 1 长春新碱长春新碱 注意事项1 仅用于静脉注射 漏于皮下可导致组织坏死 蜂窝织炎 一旦漏出或可疑外漏 应立即停止输液 并予相应处理 参考氮芥外漏的处理 2 防止药液溅入眼内 一旦发生应立即用大量生理盐水冲洗 以后应用地塞米松眼膏保护 3 冲入静脉时避免日光直接照射 4 肝功能异常时减量使用 长春新碱 药物相互作用1 吡咯系列抗真菌剂 伊曲康唑 增加肌肉神经系统的副作用 如发现有副作用 应进行减量 暂停或停药等适当处理 伊曲康唑有阻碍肝细胞色素P 4503A的作用 长春新碱通过肝细胞染色素P 4503A代谢 合用可使长春新碱代谢受抑制 2 与苯妥英钠合用 降低苯妥英钠吸收 或使代谢亢进 3 与含铂的抗亚 恶性肿瘤剂合用 可能增强第8对脑神经障碍 4 与L 天冬酰胺酶合用 可能增强神经系统及血液系统的障碍 为将毒性控制到最小 可将硫酸长春新碱在L 天冬酰胺酶给药前12 24小时以前使用 2 博来霉素 2 博来霉素本品为细胞周期非特异性药物 但对G2期作用最明显 使细胞积聚于G2相 许多细胞的染色体异常 包括染色单体断裂 缺陷 碎片以及易位等 对本品具抗药性的瘤细胞往往含有高水平的水解酶活性 能水解本品 有的存在其他机制 例如修复DNA的能力提高 2 博来霉素用法用量 肌注 静注 皮下注射或动脉注射 15 30mg 次 1 2次 周 注意BLM的终身剂量为250mg m 单次剂量 30mg 终生总剂量300 400mg 2 博来霉素不良反应 本品对骨髓抑制很轻 与其他抗癌药联合应用不加重骨髓抑制 这是其明显的优点 然而 本品有显著的皮肤毒性 可致色素沉着过度 角化过度 红斑 甚至溃疡 这些变化可以手指足趾触痛和肿胀开始 进而发展到整个肘 指关节和其他受压部位的红斑 溃疡 皮肤损害常在这些部位留下残存的色素沉着 且当用其他抗癌药治疗时可复发 肺毒性是本品的最严重的毒性 开始为干咳 细锣音 X线下扩散到基底浸润 可发展为威胁生命的肺纤维化 放射学改变可与间质感染或肿瘤相鉴别 也可发展为空洞 肺不张 肺叶萎陷 甚至明显的实变 3 5 氟尿嘧啶药理 抑制DNA与核糖核酸的合成 导致癌细胞死亡 副作用 恶心 呕吐 口腔炎 由于5 FU是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物 对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效 本品需经过酶转化为5 氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性 5 FU可以静脉及腔内注射 5一氟尿嘧啶对膀胱癌病人以恒定速率连续滴的本剂后发现 用药浓度最低在10时 而在22时 3时之间用药浓度最高 在将流速峰值定在凌晨4时 则允许极大地提高剂量而毒性极低 疗效因之增强 本品必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用后 才具有细胞毒性 此外 5 FU的代谢物也可以伪代谢物形式惨入到RNA和DNA中 影响细胞功能 产生细胞毒性 5 FU是一种不典型的细胞周期特异性药 它除了主要作用于S期外 对其他期的细胞亦有作用 5 FU与药物相互作用除醛氢叶酸外 许多药物可与5 FU联合应用以增强细胞毒性 临床上最感兴趣的与5 FU联合应用的药物有 1 MTX 通过抑制瞟呤代谢和增加细胞池PRPP MTX可增强5 FU合成代谢 增加RNA中的掺入 增加5 FU的活化 因此 当MTX用在5 FU前 可增加5 FU活性 2 干扰素 减少胸苷酸合成酶的 反跳 合成 3 醛氢叶酸 增强对胸苷合成酶的抑制 4 顺铂 增强DNA链断裂 继发配对减少 增强对胸苷合成酶的抑制 4 卡铂病理 为顺铂的合成化合物 干扰DNA 核糖核酸与蛋白的合成副作用 恶心呕吐 轻度低血钠 低血镁 低血钙 低血钾适应证 肺癌 胃癌 子宫颈癌 膀胱癌 头颈癌 5 顺铂药理 为重金属的复合物 可与DNA结合 干扰DNA 核糖核酸与蛋白的合成 阻止癌细胞的快速分裂 副作用 恶心 呕吐 低血镁 脱发肾毒性 水化 6 丝裂霉素药理未明不良反应 口腔炎 恶心 呕吐 食欲不振 呕血 腹泻 血小板减少 白血球减少 血栓性静脉炎 贫血 适应证 胃癌 胰腺癌 7 依托泊苷病理 为鬼臼毒素的半合成衍生物 抑制第二类拓扑异构酶 引致DNA断裂 阻碍癌细胞的生长 对细胞周期内的S阶段 DNA 和G2阶段 静止及有丝分裂前 具抑制作用 副作用 恶心 呕吐 白血球减少 血小板减少 贫血 脱发 注射部位疼痛 8 紫杉醇病理 影响细胞的微小血管系统 使细胞固定在有丝分裂过程中 无法继续进行分裂而死亡副作用 心跳异常 脱发 嗜中性白血球减少 感染 贫血 肝酵素上升 虚弱 恶心 呕吐 腹泻 触觉神经炎 肌肉疼痛 关节炎 视觉模糊 呼吸困难 药理作用 氨甲蝶呤是最早应用于临床并取得成功的抗叶酸制剂 不但对白血病有效 而且对实体瘤也有良好的疗效 为临床基本抗肿瘤药物之一 四氢叶酸 FH4 是叶酸的活性型 为核酸及某些氨基酸如甲硫氨酸 丝氨酸等生物合成过程中一碳单位的运载体 在细胞内叶酸变成FH4需要叶酸还原酶参与 口服 肌肉或静脉注射MTX后 几分钟内叶酸还原酶即受到不可逆性抑制 1 24天后胸腺嘧啶核苷合成酶也受到抑制 这样 MTX可使细胞阻断在S期 是否影响从G1期进入S期各专家意见尚不一致 9 甲氨蝶呤 药代动力 一般剂量吸收良好 1 4小时在血浆中达高峰 MTX的血浆消失曲线呈三相型 其半衰期分别为0 75 3 5及2 7小时 这些对临床应用 尤其是大剂量给药都具有重要意义 但大剂量时口服吸收不全 MTX进入血浆后有50 与血清蛋白结合 其分布容积占体重的67 91 在组织中的分布取决于细胞运转的能力和二氢酸还原酶在细胞内的水平 药物以尿中在24小时内以原形排出50 90 在肝 肾及胸腹腔积液中可潴留数周排除很慢 9 甲氨蝶呤 用法用量 用法 静注25 50mg 次 1次 周 显效后改为1次 月 口服 大剂量法 10 25mg 次 1次 周 小剂量法 2 5mg 次 1次 12h 每周连服3 5次 9 甲氨蝶呤 不良反应 不良反应有骨髓抑制 最低值在7 10天 14 16天恢复 口腔炎 恶心呕吐 高剂量始有 腹泻 皮疹 肝肾功能损伤 脱发 肺炎 吸收不良 骨质疏松 色素沉着等 妊娠早期可致畸胎 常副作用在停药2周内消失 但肾功能损伤的病人 因药物排出减缓 会使骨髓抑制延长 因此对肾功不全的病人应慎用 MTX的剂量必须根据肌酐清除率的降低按比例减少 肝功能紊乱通常为可逆性 长期连续给药有时可致腹水 鞘内注射较大量MTX可引起抽搐 常会引起脑膜炎和脑脊液炎症反应 而癫痫发作 昏迷和死亡罕见 醛氢叶酸不能逆转肾毒性 9 甲氨蝶呤 注意事项 少数病人有月经延迟及生殖机能减退 鞘内注射剂量过高的可引起抽搐 用药期间应严格检查血象 肝 肾不全患者及孕妇禁用 密闭 避光保存 9 甲氨蝶呤 9 甲氨蝶呤 制剂 片剂 每片2 5mg 5mg 10mg 注射用甲氨蝶呤 每瓶5mg 10mg 25mg 50mg 100mg 1000mg 外观检查 橙黄色结晶性粉末 几不溶于水 溶于稀盐酸 易溶于稀碱溶液 质量判断 9 甲氨蝶呤 氨蝶吟动物实验发现 本剂于早6时给药毒性最大 凌晨零时给药毒性最小 但此时的治疗效应也最小 因此提倡选择12时 20时之间给药 化疗药物多周期治疗 化疗药物杀灭肿瘤细胞的一级动力学规律 不论总的瘤细胞负荷的数量如何 一定量的抗癌药只能杀灭一定比率 而非固定数量的瘤细胞 所以必须反复多次化疗才有可能得到完全缓解 为何采用联合化疗 不同药物作用于细胞周期的不同时相 肿瘤细胞的时相差异 单一药物难以完全杀灭 优化的多药组合可能发挥协同作用 避免毒性相加的优化组合 有利于减轻化疗毒性 GoldieColdman假说提示多种有效药物联合有利于提高疗效 抗恶性肿瘤药的联合应用 目前常用的细胞毒类抗恶性肿瘤药物疗效还不满意 毒性反应较大 并且容易产生耐药性 为了提高疗效 降低毒性及延缓耐药性的产生 临床上常根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案 联合应用的一般原则 一 从细胞增殖动力学考虑 二 从药物作用机制考虑 三 从药物毒性考虑 四 从药物的抗瘤谱考虑 联合原则 各药单一有效 各药作用机制和环节不同 各药之间疗效相加或协同 各药对主要器官的毒性有所不同 联合用药所引起的毒性反应可耐受 联合化疗指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合应用 目的是提高疗效 分散或降低毒副作用 防止或延缓肿瘤耐药性的出现 联合化疗 一 生长快的肿瘤 处于增殖期的细胞较多 先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞 随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞 如 绒癌 白血病 联合化疗 二 生长慢的肿瘤 处于增殖期的细胞较少 G0期细胞较多 先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞 驱动G0期细胞进入增殖周期 再用周期特异性药物 以消灭较敏感的处于增殖期的细胞 这样可以提高疗效 如 多种实体瘤 联合化疗 三 同步化 先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某时相 再用作用于相应时相的药物大量杀灭 顺铂与5 Fu DF方案 1 与DNA分子形成交叉联结 直接破坏其结构和功能 2 分布半衰期25 49min 消除半衰期58 73h 1 胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂 干扰核酸合成 2 在肝脏代谢 半衰期0 5h 顺铂与5 Fu DF方案 先顺铂静滴 周期非特异性 再5 Fu维持 周期特异性 用药顺序 前者可致细胞内合成蛋氨酸增加 相应增强活性型叶酸的生成 使5 Fu能够更好地发挥疗效 CF与5 FU 5 FU 阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶 阻碍了DNA的合成 此过程需要细胞内活性型叶酸的参加 体内活性型叶酸的浓度较低 先予CF 后用5 FU 可增加5 FU对DNA合成障碍的作用 用CF 化学调节剂 2h达峰浓度 静脉维持2h 长春瑞滨 顺铂 NP方案 通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚 使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期 属于细胞周期特异性药物 先顺铂静滴 周期非特异性 再长春瑞滨 周期特异性 联用顺序 环磷酰胺 阿霉素 5 FU CAF方案 CTX是细胞周期非特异性药物 ADM阻碍DNA及RNA的合成 对S期最敏感 M期次之 G1期敏感性较差 5 FU是以干扰DNA的合成而起作用 对S期细胞有作用 此方案先用环磷酰胺 后用阿霉素和5 FU 甲氨蝶呤 MTX 阻碍由FH2转变为FH4的酶 抑制胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤的生成 从而阻碍DNA的合成 MTX引起嘌呤合成障碍 嘌呤在细胞内蓄积 此时给予5 FU 会增加其疗效 反之会减效 MTX与5 Fu 联用顺序 序贯抑制先用MTX 6h后再用5 Fu临床应用 CMF方案 紫杉醇与阿霉素 TA方案 ADM 嵌入到DNA相邻碱基对之间 阻碍DNA及RNA的合成 紫杉醇与ADM通过共同途径代谢 相互竞争代谢途径 若紫杉