老年痴呆症

老年痴呆症的药物治疗老年痴呆症 发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。,全世界约有1800万人患有老年痴呆症男多于女，多于50岁以后起病，起病隐潜，发展缓慢,美国前总统里根与英国前首相撒切尔夫人，面临阿尔茨海默病時，也只能眼睁睁的让病魔，将他們脑袋里的记忆，无情的啃食。,近年来，老年痴呆症的患者群体正日益出现“年轻化”的趋势。,临床表现1、智力衰退 短期内出现思维迟缓、粘滞与僵化，自我中心，情绪不易控制，注意力不集中，迂赘，做事马虎。继而出现恶性型遗忘，即刻回忆严重受损，常伴计算力减退。 同时可出现定向障碍。联想困难，理解力减退，判断力差。2、行为改变 行为先见幼稚苯拙，常进行无效劳动，其后可有无目的性劳动。不注意个人卫生习惯，衣脏不洗，晨起不漱，有时出现悖理与妨碍公共秩序的行为。晚期均行动不能，卧床不起，两便失禁，生活全无处理能力，形拟植物状态。,3、情感障碍 起初，情感可较幼稚，或呈童样欣快，情绪易激惹。嗣后表情呆板，情感迟钝。4、局灶症状 最早并最多出现的命名性失语，也可有其他形式失语，以及各种失用、失认、失算症，最终认识能力可全部丧失。5、外貌改变 患者外貌衰老，常显得老态龙钟，满头白发，齿落嘴瘪，角膜有老年环，体重减轻，肌肉废用性萎缩，不自主摇头，口齿含糊，口涎外溢，手指震颤及书写困难等。,可大致分为三个阶段：第一阶段 健忘期记忆力明显减退。与此同时，思维分析、判断能力、视空间辨别功能、计算能力等也有所降低，但有时还可以保持过去熟悉的工作或技能。第二阶段 混乱期这时除第一阶段的症状加重外，很突出的表现是视空间辨认障碍明显加重，很容易迷路。还有穿衣也很困难，或把裤子当衣服穿；不认识朋友或亲人的面貌，也记不起他们的名字，不能和别人交谈。第三阶段也称极度痴呆期病人进入全面衰退状态，生活不能自理，如吃饭、穿衣、洗澡均需人照顾，便尿失禁。,常见类型 阿尔茨海默病 血管性痴呆 混合性痴呆 由全身性疾病引发的老年人痴呆,病因 年龄、遗传因素，微量元素的影响，脑外伤、中毒、代谢、内分泌疾病、维生素缺乏等因素均可影响痴呆的发生。病理 脑部的一种蛋白酶（-分泌酶）活性过大，导致大量淀粉蛋白在脑内形成块状沉淀造成的。,治疗药物治疗原发性老年痴呆(阿尔茨海默病,AD) 的药物胆碱酯酶抑制剂: 他克林 、多奈哌齐 、重酒石酸卡巴拉汀 、石杉碱甲 、加兰他敏M1 受体激动剂 占诺美林、SabcomedineNMDA受体非竞争性拮抗药神经营养因子 脑活素、血活素治疗血管性痴呆(VD) 的药物脑血管扩张药 钙拮抗剂、黄嘌呤衍生物 、银杏叶制剂 大脑代谢调节剂麦角生物碱类药物 、阿米三嗪及萝巴辛、吡咯烷类衍生物 对症治疗药物,治疗原发性老年痴呆(阿尔茨海默病,AD) 的药物,（一） 胆碱酯酶抑制剂（ChEI） 四氢氨基吖啶（velnacrine，他克林Tacrine） 是1993 年第一个获美国FDA核准治疗阿尔茨海默氏病的药物。,【作用机制】是一种非选择性可逆性胆碱酯酶抑制剂，口服后可透过血脑屏障进入大脑,抑制胆碱酯酶活性,通过延缓胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱降解，提高脑皮质内乙酰胆碱的水平。促进Ach释放间接增加NMDA、5-HT等递质的浓度促进脑组织对葡萄糖的利用,【临床应用】多与卵磷脂合用治疗AD可延缓病情6-12个月临床试验表明，对于轻中度阿尔茨海默氏病，大剂量服用该药可以明显改善认知和自理能力。,【不良反应】肝毒性：50%在治疗头12周出现ALT升高，停药3周可恢复；再次治疗可出现反跳且出现更快，约75%的患者可耐受再次接受治疗胃肠反应：约1/3患者可出现。胃肠痉挛、恶心、厌食、呕吐、腹泻、消化不良等大剂量可出现胆碱综合症,多奈哌齐(安理申,aricept),是第二代也是第2个FDA 批准的用于治疗AD的药物, 于1997年被FDA批准用于临床 优点： 作用时间长，每日只须口服一次 药效强、疗效高 安全性高、选择性高，药物不良反应小（外周抗胆碱酯酶活性较小，且耐受性好,肝毒性较小 ）作用：可改善轻度AD 的认知和日常生活综合 能力。,【不良反应】肝毒性和外周抗胆碱副作用较他克林轻全身反应：流感样胸痛、牙痛等心血管系统反应：HP、血管扩张、心房颤动大便失禁、胃肠出血、腹部胀痛神经系统反应：谵妄、震颤、眩晕、易怒、感觉异常等其他 失水、尿失禁、呼吸困难、视物模糊等,重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能,exelon),FDA批准的第3个用于AD的CHEI ,一种新型“假性不可逆”脑内乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂能选择性地抑制大脑皮层和海马中的AChE活性，而对纹状体、脑桥以及心脏的AChE活性抑制很小优点：对肝脏的不良反应要低于前两者,且耐受性好,无外周活性。艾斯能对各类痴呆患者均有效,对不合并血管危险因素(VRF) 者,临床疗效更明显(认知、日常生活能力、疾病严重程度) 。,加兰他敏（Galanthamin Hydrobrmide）,用于治疗轻、中度AD，临床有效率为50%-60%疗效与他克林相当，但无肝毒性用药后6-8w疗效开始明显主要不良反应为治疗早期（2-3w）出现胃肠道反应，稍后即消失,美曲磷脂（Metrifonate，敌百虫）,为前体药物与他克林等可逆性胆碱酯酶抑制剂比较，美曲磷脂具有副作用少、药效持续时间长、在脑内能维持稳定的乙酰胆碱水平、乙酰胆碱释放不被抑制等优点。但其治疗AD的安全性和有效性尚在进行临床研究,石杉碱甲(双益平,huperzine A),中国科学院上海药物研究所从石杉科千层塔中提取的一种生物碱,是我国自行研制的目前最有前途的治疗AD的药物,口服活性高,作用时程长,副作用小,有中枢选择性。上海医科大学中山医院神经内科关于双益平对不同记忆力障碍患者的记忆力改善效果进行临床观察,发现其治疗记忆力障碍的效果显著(其有效率为60. 8 % ,脑复康组为35. 3 %) 。,（二）M1 受体激动剂,据报道,选择性的M1 受体激动剂可能通过调节正常淀粉样前体蛋白的形成过程,而缓慢下调AD 病人大脑神经元的变性过程。此类药物均处于临床试验阶段。,占诺美林（Xanomeline）M1受体选择性激动药是目前发现的选择性最高的M1受体激动药口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取率较高采用双盲法和安慰剂对照试验表明,服用高剂量的本品后,可明显改善AD患者的认知功能和行为能力易引起胃肠道和心血管方面的不良反应，部分患者因此中断了治疗。尝试用透皮吸收的贴剂亦可较好控制血药浓度。,Sabcomedine,对M1 受体具有选择性及中、高度亲和力,而对心脏的M2 受体的亲和力要比M1 受体小6 倍。该药在法国被用于治疗AD。,（三）NMDA受体非竞争性拮抗药,美金刚胺（memantine hydrochloride，易倍申）为具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的拮抗剂部分激动剂,当谷氨酸以病理量释放时，美金刚胺可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，美金刚胺可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂临床研究表明美金刚胺用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中产生温和的有统计学意义的显著改善。,（四）神经营养因子,脑活素(cerebrolysin) 机制：为脑蛋白水解酶,可直接通过血脑屏障进入脑神经细胞,促使神经细胞蛋白质合成,使已损伤但未变性的神经细胞恢复功能;同时可加速葡萄糖通过血脑屏障的转运速度,改善脑能量供应,增加腺苷酸环化酶的活性,有利于脑细胞记忆功能的恢复。作用：可改善血管性痴呆及老年性痴呆的记忆功能、情绪、疲劳等症状,耐受性较好,偶见过敏反应及轻度发热反应。,血活素(爱维治) 是从小牛血清中提取而得的一种大脑所特有的肽能神经营养药物,能以多种方式作用于中枢神经系统,调节和改善神经元的代谢,促进突触的形成,诱导神经元的分化,并进一步保护神经细胞免受各种缺血和神经毒性的损害,其神经营养活性可以延缓AD 进程。,治疗血管性痴呆(VD) 的药物,一、 脑细胞代谢促进剂 是一类能促进学习记忆能力的中枢神经系统药物，选择性地作用于大脑皮层和海马，激活、保护或促进神经细胞的功能的恢复，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。,（一）-氨基丁酸（GABA）类促智药,吡咯烷(pyrrolidine) 类衍生物吡拉西坦（piracetam脑复康）、奥拉西坦（oxiracetam）、阿尼西坦（aniracetam,三乐喜），奈非西坦,作用及特点：药物毒性极低,无严重不良反应,直接作用于大脑皮层;增加神经传递;调节离子流,并具有激活和修复神经细胞的作用,可推迟缺氧性记忆障碍的产生,提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备。临床研究发现它能改善记忆功能,对痴呆有一定的近期效果,而长期用药对认知功能的效应不明显。在许多国家用作抗痴呆药物,在美国则较少使用,有报道提及该类药物能提高注意力。,（二）麦角生物碱类药物(ergoloid mesylates),改变脑神经传递，对多巴胺和5-HT受体有兴奋效应和对受体有阻断效应。改善受损的脑代谢功能，并缩短脑循环时间,氢化麦角碱( hydergine ,喜得镇),属抗肾上腺素类药机制：对多巴胺和52羟色胺受体有兴奋效应,对2肾上腺素受体有阻断效应,可改善受损害的脑代谢功能,缩短脑循环时间,引起脑电活动的改变。应用：对急慢性脑血管病后的功能,智力减退及与老年化有关的精神退化有效，如头晕、头痛、注意力不集中、没有进取心、易忘症、缺乏主动性、抑郁、孤辟、生活不能处理。,尼麦角林(nicergolin ,脑通),机制和作用：阻滞受体,并增加cAMP 的作用,主要扩张脑毛细血管,增加脑供血,改善脑对能量和氧的利用。应用：临床上对痴呆病人的抑郁情绪和注意障碍等周边症状有一些改善。一般认为对于治疗VD 作用较好,且不良反应少,有轻度胃肠道不适,长期用药耐受性及安全性均较好。,（三）阿米三嗪及萝巴辛(Duxil ,都可喜),主要通过阿米三嗪发挥其药理作用。机制：阿米三嗪作用于颈动脉体化学感受器，兴奋呼吸，从而加强肺泡-毛细血管的气体交换，增加动脉氧分压和血氧饱和度。萝巴新可提高脑血管机能不全者的脑神经元线粒体呼吸控制率，增强阿米三嗪的作用强度和作用维持时间。两者合用，可使脑皮质氧分压增高，增加脑组织氧含量，改善脑组织对葡萄糖的提取和利用，恢复有氧代谢，增加细胞的能量供应，从而使脑功能得到改善和加强。,作用：可选择性扩张脑血管，增加脑血流量，提高脑动脉血氧含量15，改善脑循环与脑功能，有抗缺氧及改善脑代谢和微循环的作用，可改善皮层电活动及精神运动表现和行为，增强脑细胞功能。有利于提高觉醒，注意力和改善缺血所致记忆障碍。适应症： 1、老年人认知和慢性感觉神经损害的有关症状 ；2、血管性视觉损害和视野障碍的辅助治疗；3、血管性听觉损害、眩晕和/或耳鸣的辅助治疗。4、大脑功能不全所引起的智能损害如失忆或注意力减退。5、局部缺血症状如视觉、听觉和前庭功能紊乱。,二、脑血管扩张药,主要能改善脑功能,增加脑血流量（一）钙拮抗剂尼莫地平(nimodipine)脑益嗪(cinnarizine) ,盐酸氟桂嗪(西比灵) 尼莫地平(nimodipine) 为脑循环损伤保护剂,易透过血脑屏障,明显增加脑血流量,改善缺氧引起的记忆障碍。临床研究表明其对中重度痴呆患者有确切疗效,特别是对选择性回复记忆实验方面进行得较好的患者疗效更好。另外,哌嗪类钙拮抗剂,如脑益嗪(cinnarizine) ,盐酸氟桂嗪(西比灵) 不仅能改善缺血性中风的预后,也可改善某些痴呆病人的认知功能。对血管平滑肌有扩张作用,能显著地改善脑循环及冠脉循环。,黄嘌呤(xanthine) 衍生物,具有血管舒张作用,可促进微循环,对脑能量代谢有改善作用。目前这类药物进入临床研究的有丙戊茶碱(propentofyl2line) 和登布茶( denbufylline) ,其对认知症状和总体功能改善的疗效,尤其对VD 疗效较好。,银杏叶制剂,作用机制可能与多种药理作用有关银杏叶制剂的短期静脉注射就能改善病人的日常生活,降低抑郁程度,并使记忆力好转具有通畅血管等功能,在延缓老年人大脑衰老,增强记忆力方面具有常规药物难以实现的效果。张雪玲等对80 例诊断为老年期痴呆患者进行了达纳康对其促智及提高ADL 能力的疗效观察,对照表明达纳康治疗老年期痴呆具有促智和提高日常生活能力的作用。,研究中的药物,AD 治疗的发展 AD 的病因目前还不清楚,其治疗涉及到各学科。近年来,人们企图通过AD 的病理组织学,生物学,遗传学等研究来治疗AD ,但均处于实验阶段。随着对AD 发病机制及病因的深入研究,老年性痴呆用药正向多靶位发展。,（一）抗2淀粉样蛋白产生的药物,2淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白(APP) 经蛋白质水解而来,抑制所涉及的蛋白酶可预防2淀粉样蛋白形成。在组织培养中已经找出能减少2淀粉样蛋白形成的抑制剂;另外是预防可溶性的2淀粉样蛋白集聚。潜在的治疗药物是刚果红。,（二）自由基清除剂和抗氧化药物,超氧化物歧化酶( SOD) 和SOD 结合物如PEG - SOD ,类SOD的Sc - 52608 均是自由基有效的清除剂。而清除自由基的抗氧化剂类主要有维生素E、维生素C、胡萝卜素及微量元素硒等。大量临床实验表明:此类药物可以有效的保护大脑,预防和治疗老年性痴呆。,（三）雌激素替代疗法,研究发现雌激素疗法对AD 病人具有抗忧郁焦虑、扩张改善脑循环、调节炎性反应、恢复神经元功能等作用目前有周期疗法和连续疗法两类。有单独使用雌激素,周期加服孕激素或复合雌激素、孕激素连续给药等方法。雌激素的剂型较多,有口服片、贴剂和乳剂等,研究提示,口服较其他剂型较好,尤其是含马烯雌酮的口服片有较强的神经营养作用,可明显促进皮质神经细胞的生长,调节其认知功能。开始治疗时宜采用较低的有效剂量,若效果不佳可酌情加量,对有栓塞或肝病史者以小剂量或皮肤吸收的剂型为好。此外还可将雌激素和CHEI合用,以加强缓解疾病的效果,现已取得较好的综合评价。,抗炎治疗,近年研究认为,AD 的组织破坏与炎症反应和免疫机制有关。抑制炎症是开发非甾体类固醇的目标,如抑制小胶质细胞活性的丙戊茶碱 。,神经元新生(neurogenesis) 的研究,这是带有根本性的治疗记忆减退,具有十分巨大的潜力,在国外也尚属起步阶段。神经生长因子（NGF）与受体结合，通过受体介导的内吞机制产生内在化，形成由轴膜包绕、含有NGF、并保持其生物活性的小泡，经轴突沿微管逆行转运至胞体，经酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇钙、内源性环腺苷酸等第二信使体系的转导，启动一系列级联反应，对靶细胞的某些结构或功能蛋白基