肿瘤病因学

山东医专 医学影像系李苗苗,第三章 肿瘤病因学,肿瘤病因学研究肿瘤发病原因和发病机制,细胞基因组的改变,遗传性突变（基因因素）,环境因素（化学致癌物、电离辐射、病毒等）,激活癌基因,抑制抑癌基因,基因产物改变/缺失,恶性肿瘤,第一节 分子生物学基础,癌基因：存在于人体中，正常情况下参与细胞增殖调控，激活后诱导肿瘤发生的病毒癌基因。原癌基因：正常情况下癌基因在人体中以非激活的形式存在，称为原癌基因,第一节 分子生物学基础,抑癌基因：通过染色体或基因水平缺失导致编码的蛋白失活而引起的细胞恶性转化的基因最常见Rb基因：最早发现的，和儿童视网膜母细胞瘤发生有关P53基因：主要有活化暂时性细胞周期停滞、诱导永久性细胞周期停滞（老化）和促进细胞凋亡三大功能,第一节 分子生物学基础,癌变多阶段学说：首先一个细胞有了基因突变，使其在一般正常细胞不足以分裂的条件下能够进行细胞分裂，结果是子代细胞具有了亲代细胞同样的不正常分裂能力，使这种细胞继续分裂下去，随后，这些细胞中的某一个基因又获得一次突变，使其生长、分裂的能力进一步加强，如此进行下去，某一个细胞最终发展成为恶性肿瘤细胞，具有失控性生长和转移的潜能,以结肠癌发生为例：,第二节 外源性致癌因素,第二节 外源性致癌因素,1775年Pott发现烟筒清扫工的男性患阴囊癌的比率很高1875年Volkman和Bell发现长期与液体石蜡和焦油接触的工人易患皮肤癌化学物质与肿瘤形成有关凡是能引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物,化学致癌物,分类方法二：化学致癌物与人类肿瘤的关系,常见化学致癌物,1. 亚硝胺：最受关注的化学致癌物之一，致癌谱广，分为亚硝酸胺和亚硝胺两类,烟雾,酸菜,烧烤,油炸,常见化学致癌物,2.真菌霉素：最常见黄曲霉素，毒性极强。代表性的为黄曲霉毒素B1，进入体内形成环氧化合物，之后经过一系列反应诱发肿瘤。如肝癌,烧烤,常见化学致癌物,3.多环芳烃类：一类含苯环的化学致癌物，又名多环碳氢化合物，小剂量即可引起局部组织细胞恶变，如3,4-苯并芘，1,2,5,6-双苯并芘等。除广泛分布于烟雾、烧烤类之外，主要要源于汽车尾气、工业废气及家庭烟道气等。诱发肺癌及皮肤癌,烧烤,常见化学致癌物,4.芳香胺和偶氮染料类：含有苯环和氮原子，主要存在着色剂，除草剂合成染料等，导致膀胱癌、肝癌等,烧烤,5.苯类：容易导致白血病,6.其他类1）有致癌性的药物、农药2）内源性致癌物3）植物致癌成分,二、物理致癌因素,1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素，主要以短波和高频为特征的电磁波的辐射，以及电子、质子、中子、粒子等的辐射。电离辐射形成自由基，损伤DNA,烧烤,辐射有关肿瘤：1）皮肤癌：,二、物理致癌因素,烧烤,3）甲状腺癌接受0.2Gy照射即可导致滤泡性甲状腺癌。女性比男性高。5岁以下儿童危险性更高4）肺癌辐射导致肺癌主要来自二战后广岛、长崎原子弹爆炸幸存者。气管、支气管和肺剂量达到1Gy时14年后可发生肺癌5）乳腺癌 育龄期妇女对辐射敏感性最高6）骨肿瘤 7）多发性骨髓瘤和淋巴瘤8）其他肿瘤,二、物理致癌因素,2.紫外线 紫外线（UV）包括三种不同波段：UVA（320-400nm）、UVB（280-320nm）、UVC（200-280nm），地球表面主要是UVA（90%-99%），少部分UVB（1%-10%）。致癌能力：UVBUVA （1000-10000倍） 紫外线破坏人体DNA，正常情况下，人体通过光修复和核苷酸切除修复两种机制修复DNA损伤，一旦过度损伤就不能正常修复，容易导致皮肤癌,二、物理致癌因素,3.热辐射,三、致瘤性病毒,病因不明，密切相关1908年，Ellermann和bang发现白血病鸡的无细胞滤液能导致健康鸡患白血病，奠定病毒致癌的实验基础1933年Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植导致浸润性鳞癌发生1936年Bittner证实含有致瘤病毒的乳汁可以将鼠乳腺癌传给子代20世纪50年代发现鼠白血病由病毒引起1964年发现EB病毒，并发现与人类鼻咽癌有关肿瘤病毒：指能引起机体发生肿瘤， 或使细胞发生恶性转化的病毒,三、致瘤性病毒,1.致瘤性病毒分类,三、致瘤性病毒,2.致瘤性病毒感染宿主细胞方式与细胞转化,三、致瘤性病毒,3.常见致瘤性病毒1）EB病毒与鼻咽癌、Burkitts淋巴瘤EB病毒属于疱疹病毒，与人类多种肿瘤有关LMP1是EBV的致瘤蛋白，其可能使鼻咽癌鳞状上皮发生变化，逐渐形成恶变，导致鼻咽癌发生Burkitt淋巴瘤首先在非洲名为Burkitt的小孩身上发现并命名，是一种B细胞淋巴瘤。EBV对B细胞有很高的亲和性，两者很容易结合，使感染的B细胞发生多克隆增生，出现Burkitt淋巴瘤,三、致瘤性病毒,3.常见致瘤性病毒2）肝炎病毒与肝癌 (三部曲),HBV: 主要致癌病毒，分为8种亚型，亚洲主要为B型和C型，其中C型致癌能力更强，西方D型比A型更容易致癌。HBV基因整合到C-myc癌基因等，多步骤诱发肝癌HCV: 不整合到人类基因中，主要通过机体长期慢性免疫反应，间接损伤肝细胞,三、致瘤性病毒,3.常见致瘤性病毒3）人乳头状瘤病毒HPV与宫颈癌HPV属于DNA病毒，能引起人类皮肤黏膜鳞状上皮增生。多种分型，HPV16和HPV18主要致瘤病毒，其编码的E6、E7基因转录产物，引起人类宫颈癌目前HPV免疫疫苗已经上市（查查名字）4）人类T细胞白血病病毒（HTLV）与人类T细胞白血病HTLV是目前发现的唯一一种与人类肿瘤相关的RNA病毒，类似于AIDS病毒，作用于CD4+T细胞，主要导致人类T细胞白血病,第三节肿瘤发生的机体因素,一 遗传与肿瘤1）常染色体显性遗传：视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等。家族遗传的癌前病变如：结肠多发性腺瘤性息肉、神经纤维瘤病等。发病特点是：早发（儿童期）、肿瘤多发，常累及双侧器官2）常染色体隐性遗传的遗传综合征Bloom综合征，着色性干皮病等，这类病人常有某种遗传缺陷，如免疫缺陷、染色体缺陷和内切酶等的缺陷,第一节 遗传与肿瘤,3）遗传因素与环境因素相互协同环境因素对肿瘤发生的影响是复杂的，表现在多基因改变影响肿瘤遗传如：乳腺癌（BRCA1/2）、食管癌（饮食）、胃肠道肿瘤、鼻咽癌、前列腺癌、白血病等,SNP位点,肿瘤易感性,易感基因,高危人群,干预,第三节肿瘤发生的机体因素,二 免疫与肿瘤1）肿瘤抗原肿瘤特异性抗原（TSA）:只存在于肿瘤细胞肿瘤相关抗原（TAA）：肿瘤细胞和正常细胞均可查见2）抗肿瘤免疫机制细胞免疫为主，体液免疫为辅细胞免疫：CTL（抗原抗体识别）、NK（NK受体等）及巨噬细胞（ADCC、吞噬）等体液免疫：激活补体和介导NK细胞参加的ADCC作用,第三节肿瘤发生的机体因素,二 免疫与肿瘤3）免疫监视免疫功能缺陷容易发生肿瘤，如器官移植患者和AIDS患者长期服用免疫抑制剂，容易出现淋巴瘤，AIDS还易出现Kaposi肉瘤,免疫功能正常人中，肿瘤如何逃避免疫监视机制？,第三节肿瘤发生的机体因素,三 年龄与肿瘤可能原因，年龄增长，细胞老化速度加快，处理过程出现问题导致多次突变，发生肿瘤四 性别与肿瘤可能与内分泌激素水平有关，如乳腺癌高发女性或者与其他复杂因素的相互作用有关，如工种、生活环境及压力等五 肥胖与肿瘤机制不明，可能与过多脂肪细胞的一些功能及代谢有关六 炎症与肿瘤炎症是肿瘤微环境中的一个关键组成成分，长期炎性刺激可能导致肿瘤，如胃溃疡形成的胃癌,第三节肿瘤发生的机体因素,六 炎症与肿瘤炎症是肿瘤微环境中的一个关键组成成分，长期炎性刺激可能导致肿瘤，如胃溃疡形成的胃癌但炎症能否直接导致肿瘤发生，长期炎症刺激是否一定发生肿瘤，炎症是否是肿瘤进程的必然因素尚未可知七 种族和地理因素不同地域和种族肿瘤发生率差异性大，如欧美国家乳腺癌发病率比日本高4-5倍我国广东、四川、香港等地鼻咽癌高发可能是