肿瘤与血栓

肿瘤与血栓,肿瘤与血栓,有学者报道：尸检时50%以上的肿瘤病人可见到血栓栓塞的证据；老年人在诊断静脉血栓的同时，发现肿瘤者最高可达20%。临床上以腺癌最为突出，肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺、肾肿瘤更易出现静脉血栓栓塞。,肿瘤与血栓,一、肿瘤患者发生VTE的风险 二、肿瘤患者血栓栓塞的发病机理三要素 三、是否需要实验筛查? 四、恶性肿瘤患者VET预防,肿瘤患者VTE风险率与死亡率,肿瘤患者 非肿瘤患者VTE初发风险 4-6 (倍) 1VTE复发风险 3(倍) 1 术后VTE风险 2 (倍) 1死亡率(伴有VTE) 4 (倍) 1,Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4,Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715,Population-based case-control (MEGA) studyN=3220 consecutive patients with 1st VTE vs. n=2131 control subjectsCA patients = OR 7x VTE risk vs. non-CA patients,恶性肿瘤静脉血栓栓塞（VTE）的风险,0,10,20,30,40,50,Hematological,Lung,Gastrointestinal,Breast,Distant,metastases,0 to 3 months,3 to 12 months,1 to 3 years,5 to 10 years, 15 years,Adjusted odds ratio,Type of cancer,Time since cancer diagnosis,28,22.2,20.3,4.9,19.8,53.5,14.3,2.6,1.1,3.6,各类癌症患者VTE的临床表现,1. 下肢深部静脉血栓形成或肺栓塞 :胃癌、肺 癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌 (上肢深静脉血栓、游走性血栓浅静脉炎、 DIC等) 2. 肝静脉血栓:骨髓增殖性疾病如MPD、肝细 胞癌、肾肿瘤 3. 高粘综合征 ：骨髓瘤、白血病等（表现为头 晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡）,肿瘤患者血栓栓塞的发病机理改良的VIRCHOWS三要素,血液淤滞 ：长期卧床、肿瘤压迫血管血管受损：肿瘤直接浸入血管、长时间使用中心静脉导管、化疗药物使血管内皮受损、肿瘤细胞因子对血管内皮的作用。高凝状态：与肿瘤相关的凝血前质、细胞因子（TF、 CP, TNF, IL-1, VEGF, etc.)、内皮细胞防御机制受损（APC 抵抗; AT缺失 Protein C and S缺失) 选择素介导作用增强、肿瘤细胞、血管内皮细胞、血小板及宿主巨噬细胞相互作用,血管内皮生长因子与血管再生（ VEGF and Angiogenesis）,血管内皮生长因子产生与组织因子尾状物 刺激血管再生的调节: 1.组织因子调节人类肿瘤细胞上VEGF的表达 2.体外实验:高VEGF存在时，人类肿瘤细胞随组织因子 增加而血管再生增加，且肿瘤转移更多。 3.组织因子尾状物有三个丝氨酸残端，作用是调节 人类肿瘤细胞上VEGF的表达，可能介入信号传导 4.新的机制：TF作为信使，促使人类肿瘤细胞中合成的 VEGF为凝血与肿瘤关系提供了依据。,Abe et.al. Proc Nat Acad Sci 1999;96:8663-8668; Ruf et.al. Nature Med 2004;10:502-509,胰腺癌VTE的发生,1/22; 4.5%,5/19; 26.3%,Khorana et.al. Clin CA Res 2007:13:2870,Rate of VTE (%),是否需要实验筛选?,国外学者建议： 未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎,常规筛查恶性肿瘤的项目: 妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳腺X造影等。 国内学者认为：未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎撒网式筛查不符合国情（费用、假阳性、有创检查等问题），不建议使用。,肿瘤患者VTE实验筛选,纤维蛋白原、凝血因子、和纤维蛋白降解产物（FDP）升高以及血小板增多。影像学:超声可以用于近端下肢静脉的血栓诊断，X线静脉造影可用于远端下肢静脉和盆腔静脉的血栓诊断，核磁成像适用于腹腔静脉的血栓诊断，采用造影剂的CT扫描技术也可用于盆腔静脉的血栓诊断。,肿瘤VTE的一级预防,1.住院患者 2.外科患者 3.放疗患者 4.中心静脉置管者,表1 肿瘤患者的VTE危险因素,NCCN指南2010版,一般危险因素 治疗相关危险因素活动期肿瘤 大手术高危肿瘤类型：膀胱、妇科、肺、淋巴瘤 中心静脉导管/IV导管骨髓增生性肿瘤、胰腺、胃、睾丸 化疗,尤其是采用:局部巨大淋巴结的血管外压迫 贝伐单抗家族性和/或获得性高凝倾向（包括妊娠） 沙利度胺/雷利度胺+大剂量 地塞米松并发症：感染、肾脏疾病、肺部疾病、 外源性雌激素充血性心衰、动脉血栓栓塞 激素替代疗法、避孕药体能状况差 他莫昔芬（tamoxifen） 年龄大 /taloxifen 已烯雌酚 合并以下因素的化疗患者，具高风险: Modifiable危险因素 VTE高发率的活动期肿瘤：胃、胰腺、肺 吸烟淋巴结、妇科、膀胱、睾丸 肥胖化疗前血小板计数300109/L 活动程度/锻炼化疗前白细胞11109/L 血红蛋白1.6g/dl体重指数35kg/m2 进展期有VTE史 高粘滞,VTE风险与肿瘤类型,Stein PD, et al. Am J Med 2006; 119: 60-68,Relative Risk of VTE inCancer Patients,PancreasBrainMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder,4.543.532.521.510.5,VTE的相关风险范围 从1.02 到 4.34,住院患者的VTE预防,成年人确诊或怀疑为肿瘤的患者，经询问病史及常规凝血试验（PT、APTT），血清肌酐检测后，患者无抗凝禁忌症时，建议预防性抗凝（1类）、间接气囊静脉压迫（）、弹力袜（）；患者如有抗凝禁忌症，则建议选用机械性预防，IPCGCS。,药物(预防和治疗),非药物性(预防),抗栓治疗的选择,间断式气囊静脉压迫(IPC),弹力袜,Inferior腔静脉过滤器,口服抗凝剂,普通肝素(UH),低分子量肝素 (LMWH),New Agents: e.g. Fondaparinux, (磺达肝素)Direct anti-Xa inhibitors,Direct anti-IIa, etc.?,住院患者的预防研究,Francis, NEJM, 2007,Placebo Enoxaparin MEDENOX Trial,Placebo Dalteparin PREVENT,Placebo Fondaparinux ARTEMIS,Rate of VTE (%),Relative risk reduction 63%,Relative risk reduction 44%,Relative risk reduction 47%,表2 抗凝禁忌症,近期CNS出血或具出血高风险象的颅内或脊髓损伤活动性大出血：24小时内输血超过2个单位慢性出血：临床上可测量的出血48小时血小板减少严重血小板功能异常(尿毒症、药物、造血不良)近期具出血的高风险大手术有基础凝血病脊髓麻醉/腰椎穿刺有跌倒（头外伤）的高风险,NCCN指南2010版,手术患者VTE的预防,癌症患者术后VTE(DVT/PE)风险增加2倍，致死性PE3倍。,LMWH vs. UFH腹部或盆腔手术的癌症（主要是大肠癌） 术后:LMWH 一次/天.或UFH 三次/天 710 天 DVT on venography at day 710 and symptomatic VTE,1. ENOXACAN Study Group. Br J Surg 1997;84:10991032. McLeod R, et al. Ann Surg 2001;233:438-444,手术患者VTE的预防,ASCO 指南：VTE 的预防,癌症患者在住院期间是否应该用抗凝剂预防VTE? YES! 只要无出血、无其他禁忌症Lyman GH et al. J Clin Oncol (25) 2007; 34: 5490-5505.,Major Abdominal Surgery: FAME InvestigatorsDalteparin Extended,Rasmussen, J Thromb Haemost. 2006 Nov;4(11):2384-90. Epub 2006 Aug 1.,多中心、前瞻性、双盲、开放性、随机试验: 腹部手术后用Dalteparin （达肝素钠:5000 IU 1次/天）28天与用7天的比较。结果：累计VTE的发生率从16.3% (29/178 patients)（短疗程）下降到7.3% (12/165)（延长疗程至28天） 。 (相关风险降低55%; 95% 置信区间 15-76; P=0.012)。结论：腹部手术后 用dalteparin, 5000 IU 1次/天，持续4周，能降低VTE的发生率，与用dalteparin 1周相比，不增加出血的风险。,ASCO 指南: VTE 的预防,所有恶性疾病患者手术治疗后，应考虑预防。患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续30分钟以上应该接受药物预防。预防至少持续至术后710天, 伴随有高风险的癌症患者接受大型手术后需延长预防期至4周。,Lyman GH et al. J Clin Oncol (25) 2007; 34: 5490-5505.,接受放疗的肿瘤患者初级预防,ACCP不推荐预防治疗无随机试验的数据证实需要预防性治疗高风险的肿瘤观测研究（如脑肿瘤，粘液分泌腺癌：大肠癌，胰腺癌，肺癌，肾癌，卵巢）数据弱如果额外的风险因素存在（如脑肿瘤，偏瘫等）建议预防VTE,中心静脉导管,中心静脉导管置管患者，有血栓形成的潜在风险，主要包括如下几点： 纤维蛋白鞘的形成 浅静脉炎 球阀血块 深静脉血栓形成（DVT）,Geerts W, et al. Chest Jun 2008: 381S453S,安慰剂对照试验,静脉导管VTE预防,Reichardt P, et al. Proc ASCO 2002;21:369a; Couban S, et al, Blood 2002;100:703a; Agnelli G, et al. Proc ASCO 2004;23:730,Young AM et al. Lancet 2009;373:567,WARP:预防性用华法林不能降低癌症患者 与导管相关的血栓形成,Young AM et al. Lancet 2009;373:567,WARP: 预防性用华法林不能降低癌症患者 与导管相关的血栓形成,肿瘤患者的VTE预防ACCP,肿瘤患者 不主张为了改善生存期进行一级血栓预防预防 (Grade 1B)肿瘤患者接受手术治疗时 常规预防,根据手术类型选择 预防方法肿瘤患者因急性内科疾病而卧床者 同其它高危内科患者 常规性预防(Grade 1A)肿瘤患者安置CVCS 不推荐预防剂量的LMWH (Grade 1B) 和微剂量华法林(Grade 1B)肿瘤患者接受化疗和雌激素治疗 常规一级VTE预防 (Grade 1C),Geerts WH, et al. Chest 2008; 133; 381-453,出院后和有危险因素的非卧床患者的VTE预防,成年人确诊肿瘤的患者，住院期间接受VTE预防者，手术后的肿瘤患者出院后建议用一级预防性抗凝至术后四周（特别是高危腹腔或盆腔肿瘤手术的患者），对于内科肿瘤患者，建议高危者行VTE预防，有危险因素的其他患者酌情行VTE预防。,肿瘤VTE的二级预防,肿瘤患者伴DVT，LMWH3-6个月，华法林（INR2-3），无定期。 如患者无抗凝禁忌症，抗凝药物是治疗的首选。 对于DVT及PE的治疗可选用低分子量肝素抗凝，巨大DVT者酌情导管引导下药物溶栓。 低分子量肝素建议5000U/次，每日2-3次。急性期治疗用肝素使APTT达到对照的1.5-2.5倍，或根据体重调整低分子量肝素用量。肝素后应用口服抗凝药维持，并注意出血倾向。肝素治疗失败，唯一选择是下腔静脉滤网的植入。,肿瘤VTE的二级预防,用抗血小板药物可影响纤维蛋白沉积和溶解，选择阿司匹林，前列环素，钙拮抗剂如尼莫地平等可以抑制肿瘤细胞-血小板-内皮相互作用。抗纤溶