鱼胆中毒

鱼胆中毒诊治的研究进展,中国传统医学典籍认为鱼胆具有“清热解毒明目”等功效，民间有吞服生鱼胆的习惯。鱼胆中毒是一种严重的临床急症，可导致多脏器功能障碍综合征( MODS ) ，严重时可发生多器官功能衰竭 ( M O F ) 。本文重点阐述鱼胆中毒致 MOD S的机制、病理改变及治疗。以进一步提高人们对鱼胆中毒的认识，提高中毒致 MOD S的抢救成功率。,1. 发病机制,鱼胆汁的主要成分为：胆酸 、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸、牛磺去氧胆酸 ，水溶性鲤醇硫酸钠、氢氰酸、组织胺等。作用机制可能为:（1）鱼胆汁毒素直接作于胃肠、肝、肾，毒素被溶酶体获取，溶酶体的完整性受到损害，溶酶体破裂，线粒体肿胀，细胞能量代谢受阻，导致细胞坏死，造成这些器官的损害，引起功能障碍。（2）鱼胆汁成分对机体造成的损伤： 胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸及牛磺去氧胆酸与钾离子结合形成胆盐，破坏细胞膜。氢氰酸可抑制 4 0多种酶的反应，其中对细胞色素氧化酶最为敏感 ，从而阻断生物氧化过程中的电子传送 ，使组织细胞不能利用氧，形成“细胞内窒息”。组胺类物质可使毛细血管通透性增加，造成器官的出血、水肿、炎性改变,。（3 ）类似原浆毒素成分对细胞生物酶的抑制，从而加重细胞损伤，尤其是损伤肾小管线粒体并抑制线粒体酶系。（4） 氧自由基增多及抗氧化物质减少，过多的自由基使生物膜基本特性如构形、离子传递、酶活性、蛋白质和核酸基因发生改变，导致各器官功能代谢改变和组织器官器质性损伤。（5） 鱼胆中毒类似全身炎性反应综合征 ( S I R S ) ，可使机体处于应激状态，会有多种炎性介质与细胞因子的释放，如各种补体( C ) 、白介素 ( I L ) 、肿瘤坏死因子 ( T N F ) 、毒性氧反应产物 ( 氧自由基) 等，从而引起全身过度炎症反应 ，造成 M O D S甚至 M O F。,2.病理改变 鱼胆中毒能引起多个脏器功能损害，其中肾、肝、胃肠最常见且严重，而心、脑、 肺、血液系统亦可受累，程度相对较轻。服鱼胆量与就医早晚与中毒程度呈正相关。,21 肾脏 肾脏损害以肾间质，特别是近曲小管变化最显著。实验性大鼠鱼胆中毒，光镜下可见肾间质明显充血水肿，近曲小管上皮细胞浊肿， 部分空泡变性及坏死，细胞坏死多呈灶状分布，严重者呈大片坏死肾小管腔内有脱落的上皮细胞，可见蛋白管型和颗粒管型。肾小球大小形态正常， Bowman囊内可见蛋白性渗出物。 电镜观察可见近曲小管、上皮细胞内溶酶体明显膨大变性，溶酶体膜破裂，其周围细胞器结构不清。部分线粒体肿胀。嵴减少或消失，所切组织部分肾小球未见基底膜及足突有明显异常：鱼胆中毒患者尸检材料表明 ，肾皮质肿胀，近曲小管上皮细胞显著肿胀，颗粒变性、坏死。远曲小管亦有坏死，肾间质水肿。,22 肝脏： 肝细胞普遍水肿，部分细胞水样变性或胞浆嗜酸性增强，可见点状或灶状以至较广泛坏死。部分肝细胞胞浆内可见圆形空泡。 电镜下肝细胞内较多脂滴，线粒体肿胀，空泡变。部分细胞核膜皱缩 ，染色质边集或核固缩。肝窦面微绒毛减少或消失，窦扩张。肺、脑、心肌间质表现为不同程度的水肿。,3.临床表现,3.1 胃肠道症状： 由于胆汁毒素直接经胃肠吸收及胆盐的作用， 消化道症状通常最 早出现，多发在服鱼胆汁后114小时。 主要表现为强烈的恶心、呕吐、腹痛、腹泻。腹痛以上腹或脐周明显，呈隐痛或绞痛。患者可有腹胀气，肠麻痹，肠鸣音消失，麻痹性梗阻或应激性溃疡等发生，可出现呕血或黑便。,32 急性肾衰： 鱼胆中毒致 MODS以急性肾衰最为常见且严重，其发生率为55%-100%。重度中毒都有肾率，而肾衰是促使MOF死亡的重要因素之一。其致死率占鱼胆中毒死因的91.7%。一般服鱼胆后1-4日出现少尿、无尿、颜面及双下肢水肿、腰痛。尿常规结果可见红细胞、白细胞、管型及蛋白尿。血尿素氮、肌酐可明显升高。急性肾功能损害严重时还可出现高血压及电解质紊乱。,3.3 肝脏损害：患者多在服鱼胆2-3日后出现有乏力、纳差、皮肤巩膜黄染、肝脏肿大、肝区叩击痛。严重时可出现腹水，肝昏迷。血清转氨酶明显升高，谷丙转氨酶（ALT）最高达2100IU，大部分患者均在8 00IU以上，并且总胆红素、间接胆红素也明显升高。严重者可出现中毒性心肌炎，神经系统、血液系统损害的相应症状。,4.治疗进展,4.1排毒 是重要的急救措施之一，必须尽早进行。一般采用催吐、洗胃、导泻及服活性炭吸附等方法排毒。凡吞服鱼胆后7 2小时以内者均应洗胃以减少消化道对毒素的吸收， 因为鱼胆在胃内滞留时间较长。以 15000 PP液或 6 l0 g活性碳加生理盐水洗胃。亦可予1 N a H CO3洗胃，既可减轻局部刺激又可预防肾小管阻塞和肾衰竭。 由于胆盐强烈刺激胃粘膜导致腐蚀性胃炎，可服镁乳或氢氧化铝凝胶。 亦可服生鸡蛋或牛乳以保护胃肠粘膜。,4.2早期短程大剂量激素治疗 目前认为早期应用肾上腺皮质激素 ，可抑制机体对毒素的敏感性 ，拮抗胆汁毒素作用和组胺的致敏作用，稳定溶酶体膜、对抗血管通透因子、降低毛细血管通透性、预防和减轻肾小管上皮细胞和肾间质水肿，对 S I R S和 M O D S的逆转具有重要意义。一般 用地塞米松 5 10 mgd ，静脉滴注3 5天后，改为口服泼尼松3 0 4 0 m gd并逐渐减量。应用糖皮质激素时注意保护胃黏膜，预防不良反应发生。但尿毒症期应慎用激素。,4.3血液净化治疗 急性肾功能衰竭 ( A R F )是鱼胆中毒最重要的并发症和死亡原因，主要病变在肾小管间质，特别是近曲小管，其损伤一般是可逆的。因此防治A R F是救治鱼胆中毒的关键， 应尽早行血液净化治疗。,4.3.1血液透析与腹膜透析比较 过去提倡腹膜透析，认为腹膜透析风险相对较小。由于腹膜透析避免了血流动力学的波动，有较好的耐受性，对有心肌损害严重、活动性出血、老年及小儿患者以及血管通路难以建立者以选腹透为好。尤其适用于基层医院使用。但不提倡对鱼胆中毒患者行常规的腹膜透析 治疗。而对有高血容量、急性肺水肿、高钾血症、高分解状态以选血液透析为宜。在血透过程中，须密切观察病人血压变化，避免低血压发生，以防原已损伤的肾脏进一步缺血，发生二次肾损伤。另外血液透析还可清除鱼胆中的部分毒性物质及多种炎症介质。减少对组织器官的损害，为用药及营养治疗创造条件。有利于肾脏受损细胞的恢复与再生。避免 M O F的发生，降低病死率和缩短病程。,4.3.2首次血液透析的时间 对于何时开始血液透析治疗的指征尚无定论。既往血液透析多是在病人出现明显少尿或无尿，血尿素氮、肌酐明显升高，并发严重酸中毒或高血钾症时进行，此时器官功能已严重受损，血液透析治疗需多次进行，治疗时间明显延长。透析越早肾功能恢复越快。研究中提出病程越短，透析效果越好，特别是严重的鱼胆中毒在服用鱼胆后1 2小时内，尚未出现少尿肾功能损害时抢先行血液透析治疗，是防止A R F甚至MODS的重要措施之一。否则中毒时间过长将给血液透析带来困难，并发症的发生率随之增加。,4.3.3血液透析终止时间对复发率的影响 有资料表明，肾功能正常时终止血透的病人。其复发率显著低于尿量正常时就终止血透的病人。认为这可能是由于部分毒物留在内脏、 肌肉和脂肪组织内。过早终止血透导致病情反复。 充分血透能促使这些毒物逐渐进入血液而透至体外。我们认为要根据患者全身情况和肾功能损害程度来正确把握终止血透的指征，可以显著降低其复发率。,4.4连续静-静脉血液滤过 连续静-静脉血液滤过 ( CVVH)是近年来发展起来的一项新技术，是通过对流的方式清除血液中的毒物及中、小分子物质，已广泛用于A R F其他危重患者的救治。疗效显著。CVVH持续且缓慢的清除溶质和液体、滤过和吸附对机体组织直接损害的毒性物质、 清除血液中的炎症介质，从而改善症状，阻止S I R S的发生，减轻了心、肝、肾等脏器的损害。特别适用于年龄大、体弱伴有心血管疾病、血流动力学不稳定的患者。此外CV V H操作简单，可在床旁开展对垂危、不能搬动的重症患者最为安全的治疗措施。,4.5血液透析联合血液灌流 血液灌流是治疗急性药物或毒物中毒主要的有效方法，血液透析则是急性或慢性肾功能衰竭的替代治疗有效措施之一。鱼胆汁的毒性成分鲤醇硫酸酯钠，分子量为5 5 4 D 。透析能较好地清除，但对胆汁中的其他成分如胆酸、鹅去氧胆酸、鹅牛磺胆酸以及肝功能损害所致升高的胆红素等大分子物质清除效果差。而通过血液灌流的吸附作用，可减轻毒素对脏器的进一步损伤。二者联合使用可快速地改善机体内环境，阻断了S I R S和 M O D S的发生。研究表明每次灌流均能降低胆红素约 100 U/ L ，而且血液透析串联血液灌流均十分安全，无严重并发症。值得注意的是中毒早期，毒物尚未完全与组织蛋白结合时，血液灌流的效果更好。联合疗法能更明显的改善患者的症状 ，血 B U N、S C r 、K+等生化指标恢复较快于单纯血液透析治疗(P 0.0 5) 。,采用血液透析串联血液灌流治疗时应注意：肝素用量要足，以免引起炭肾凝血，但应注意肝素用量过大易引起出血，对有出血倾向者可使用低分予肝索。临床报道血液透析与血液灌流联合时常出现的副作用为低血压、低血糖。在冲洗炭肾时，在常规生理盐水冲洗之前，先予 5 葡萄糖注射液冲洗，治疗开始时血流量由小逐渐增大，这样可防止上述不良反应的发生。一旦出现低血压，立即使病人采取平卧、头低位，快速经静脉血路补充生理盐水，不必马上终止治疗。还可以输注白蛋白、血浆以维持血容量，适当减慢血流量。若血压回升不理想，可加用地塞米松及升压药物治疗。对于治疗前已有低血压者可使用升压药，待血压平稳后再行治疗。另外在血路中预充生理盐水，补充血浆可维持循环稳定。血液灌流时间以2 3小时为宜，使吸附剂吸附饱和。,4.6血液透析联合血浆置换 血浆置换不仅可以清除体内中