边缘叶脑炎

2013-8-21,2013-9-22,2013-10-14,2013-9-26,2013-9-30,PNMA2,旁瘤抗原 、副肿瘤抗原边缘性脑炎（LE）系指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，以急性或亚急性发病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫发作为特点的中枢神经系统炎症。1968 年，Corsellis 等首次提出“边缘性脑炎”这一概念，认为它是肿瘤相关性疾病，故又称为副肿瘤边缘性脑炎（PLE）1。20世纪90年代，随着抗神经元抗体，包括抗神经元细胞核（Hu）、抗副肿瘤蛋白PNMA2（Ma2/Ta）和抗塌陷反应调节蛋白5（CV2/CRMP5）抗体的被发现，副肿瘤边缘性脑炎开始被认为是一种自身免疫性疾病，且此类患者多预后不良。直到2001年，发现边缘性脑炎患者体内存在抗电压门控性钾离子通道（VGKC）抗体，大多不伴有肿瘤并且临床过程呈可逆性，方才打破了传统的“边缘性脑炎”的概念2。自2007年Dalmau等3提出自身免疫性“抗N.甲基.D.天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎”的概念以来，陆续有学者发现其他细胞膜抗原抗体，例如.氨基.3.羟基.5.甲基.4.异唑丙酸受（AMPAR）、.氨基丁酸B型受体（GABABR）及其他自身抗原，如富亮氨酸胶质瘤失活基因1（LGI1）和接触蛋白相关样蛋白.2（Caspr2）等。传统的细胞内抗原（如Hu、Ma2/Ta及CV2/CRMP5）抗体相关性边缘性脑炎通常与肺癌、睾丸癌或其他系统性肿瘤相关，由于脑组织T细胞浸润明显，故免疫治疗效果较差。最近被逐渐认识的抗神经元表面抗原（NMDAR、AMPAR、GABABR、LGI1 和Caspr2 等）抗体相关性边缘性脑炎亦称为“新型边缘性脑炎”，少数患者与畸胎瘤和霍奇金淋巴瘤（HL）相关，对免疫治疗反应良好。自首都医科大学附属北京友谊医院神经内科率先报告国内首例抗NMDAR脑炎病例后4，新型边缘性脑炎逐渐被国内神经科医师关注，其他医疗单位也陆续报道了边缘性脑炎病例。在国内同行的支持下，我院对百余例临床拟诊为边缘性脑炎患者的血清和脑脊液标本进行抗神经元表面抗原抗体检测，共发现30例抗NMDAR抗体阳性和3例抗GABABR抗体阳性脑炎患者，可见国人相关病例不在少数，这对其深入研究具有重要意义。,抗NMDAR脑炎 自2007年明确抗NMDAR脑炎的诊断以来，它已成为临床最为常见的新型边缘性脑炎之一。美国加利福尼亚州的一个脑炎研究机构近来发现，抗NMDAR脑炎的发病率已超过所有已知类型的病毒性脑炎5。可发生于任何年龄，以年轻女性多见，但45 岁以上的患者则以男性好发。患者病情进展相似,需经历疾病的多个阶段，预后较好，约有70%的患者病程中可出现头痛，发热，恶心、呕吐，腹泻或上呼吸道感染等类似病毒性感染的前驱症状；通常2周内可伴发出现精神症状，表现为焦虑、失眠、易激惹、行为异常、幻觉或错觉、偏执等；有时还可出现社交退缩和刻板行为，也可有明显的言语障碍，从自主语言至模仿语言，再到完全缄默，在此阶段大多数患者可有近记忆缺失，但常因精神症状和语言问题而干扰对病程和病情的评价6。之后即进入反应迟钝期，呈现类似紧张型精神分裂的症状，易激惹和紧张无动交替出现，此期可见口.面.肢体运动障碍、手足徐动症、动眼神经危象、肌张力障碍、紧张性肌强直和角弓反张、昏迷、自主神经功能紊乱及中枢性肺通气不足等。癫可发生于疾病的任何阶段，但大多出现于疾病的早期。当癫和异常运动同时出现时，需注意鉴别，临床上容易出现癫控制不足或过度用药的情况7。不同年龄的患者首发症状有所不同，儿童首发症状以非精神症状为主，包括癫、癫持续状态、肌张力障碍、语言减少或缄默7。大多数抗NMDAR脑炎患者临床症状比较严重，部分患者可迅速出现意识障碍、癫发作，以全面性强直.阵挛发作（GTCS）常见，需入住重症监护室。实验室检查血清和（或）脑脊液抗NMDAR抗体可呈阳性反应（图1）。约80%的患者在疾病初期脑脊液检查异常，甚至多数患者后期仍未恢复正常，包括轻度淋巴细胞比例增加、蛋白定量正常或轻度升高，有60%的患者脑脊液寡克隆区带（OCB）阳性。约50%的抗NMDAR脑炎患者头部MRI无明显异常，其余50%患者T2WI或FLAIR序列显示海马、小脑或大脑皮质、前额叶或岛叶区域、基底节、脑干，甚至脊髓（但较少见）异常高信号8（图2，3）。大多数患者脑电图检查表现为非特异性慢波，亦可见杂乱的癫痫9。抗NMDAR抗体作用靶点为NMDAR NR1亚单位氨基末端（N末端）细胞外抗原决定簇6。目前研究认为，抗NMDAR脑炎患者血液和脑脊液中的抗NMDAR抗体在某种程度上通过结合、交联、帽化和内化NMDAR使其可逆性减少缺失，这一作用与抗体滴度成正比，从而导致NMDAR介导突触功能降低，从而干扰兴奋性谷氨酸信号转导，导致谷氨酸水平升高，谷氨酸蓄积后可反馈性引起NMDAR过度激活，致使细胞内钙离子超载产生毒性，最终导致神经元死亡，引起学习、记忆和行为障碍9。NMDAR进行性缺失和抗体滴度降低后其功能逐渐恢复，可能是患者病情渐进性加重和康复的重要原因9。对抗NMDAR脑炎患者进行尸检发现，脑组织B细胞、浆细胞和一定量T细胞浸润，IgG沉积，NMDAR水平下降，但是未获得补体沉积的证据，故支持临床症状是由于突触功能改变所致10。,NMDA抗体