药动学

1,PHARMACOLOGY,药理学,重庆医科大学药理学教研室 杨俊霞E-mail: ,2,学习安排：,2、实验课,1、理论课,72学时，1-18周,24学时，2-10周（双周上课）,3,1、总论,学习内容：,2、各论,神经系统药理心血管药理内脏药理内分泌药理化学治疗药理,4,1、总论,学习方法：,明确概念,2、各论,弄清分类学好“代表药”注意两重性,5,药理学总论,第一章 绪言第二章 药物代谢动力学第三章 药物效应动力学第四章 影响药物效应的因素,6,第一章 绪言,药物(drug)定义：指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、诊断和治疗疾病的物质。来源：天然、合成、基因工程药物与毒物的区别： 毒物是指在较小剂量对机体产生毒害作用，损害人体健康的化学物质。 药物与毒物没有明显的界限，无本质区别，任何药物超过一定剂量，也有毒性作用，从而成为毒物。,药物就是毒物，全看如何掌握！,一、药理学的性质与任务（一）概念和内容,7,药物,机体,药物效应动力学（pharmacodynamics）,药物代谢动力学（pharmacokinetics）,药物对机体的作用及作用机制inc. 药理作用、作用原理、适应症、不良反应,机体对药物的处置及规律（即体内过程） inc. 吸收、分布、代谢、排泄,药理学(pharmacology)：定义：研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。内容：药物效应动力学（药效学）有助于选药 药物代谢动力学（药动学）有助于用药,8,性质： 桥梁学科：基础医学与临床医学，医学与药学 实验学科： 按研究方法分： 整体研究：健康体、患病体（模型） 离体研究：器官、组织、细胞、分子,（二）性质和任务,按研究对象分： 实验药理学：对象为正常动物 实验治疗学：对象为动物病理模型 临床药理学：对象为健康志愿者或病人,9,2. 学科任务,阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，指导临床合理用药。 研究开发新药，发现药物新用途。 我国新药定义：未曾在中国境内上市销售的药品，包括改 变剂型、改变给药途径、增加新的适应症、 制成新的复方制剂。,新药研究过程,临床前研究,临床研究,上市后药物检测,药物化学,药理学,I 期、 II期、 III期、 IV期,揭示生命运动的规律，为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法。,10,二、药物与药理学发展史,1.本草学阶段：,1500BC，埃及，亚伯斯古医籍 。1500BC，印度草医学。2700BC，我国草药方剂治病。公元一世纪的神农本草经，收载365种药，我国第一部药物学著作。唐代的新修本草，收载药物884种,是我国第一部政府颁发的药典。明朝李时珍的本草纲目，世界闻名的一部药物学巨著，历时27载，全书190万字、共52卷、190万字，收载药物1892种、方剂11000多条、插图1160幅，在国际上已译成7种译本流传。,11,2.现代药理学阶段：,J.J. Wepfer (1620-1695)首次用动物实验研究药物的药理、毒理作用，被誉为“药理学之父”。F. Surturner (1783-1841) 从罂粟中分离出吗啡，纯化合物的出现能重复定量给药，从而产生科学药理学。C. Bernard (1813-1878) ：证实箭毒作用于神经-肌肉接头，药物作用机制的最早研究。R. Buchheim (1820-1879) ：受体理论先驱，创建药理学学科，全世界第一位药理学教授。O. Schmiedeberg (1838-1921)：现代药理学创始人，提出一系列药理学概念，构效关系、药物受体、选择性毒性。药理学与相关学科相互渗透，彼此借鉴，已衍生出许多新的分支，如分子药理学、 生化药理、 免疫药理、 遗传药理、 临床药理、时辰药理等。,12,研究内容：1. 药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄2. 药物在体内随时间变化的规律,第二章 药物代谢动力学,定义：简称药动学（Pharmacokinetics），研究机体对药物的处置及规律。,13,药动学内容之一：,吸收分布代谢排泄,14,药物在体内随时间变化的规律,药动学内容之二：,15,一 、药物分子的跨膜转运（transport）,（水溶性扩散）,（脂溶性扩散）,类型： 被动转运 passive transport 主动转运 active transport,16, 被动转运（passive transport）：down hill,1. 滤过（水溶性扩散）：定义：水溶性小分子药物（100）通过细胞膜的水通道而转运，受流体静压或渗透压的影响肠道、泌尿道等多数上皮细胞的水通道仅48，仅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物质能通过。多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大(40) ，几乎所有游离药物均可通过。,顺浓度差，不耗能量,17,2. 简单扩散（脂溶性扩散）：药物最常见的转运方式定义：脂溶性药物直接溶于细胞膜的脂质层而转运特点：不耗能、不需载体、无饱和性和竞争性抑制影响因素：药物方面（分子量、脂溶性、解离性） 转运环境方面（转运面积、血流、pH）,通透量(单位时间分子数)=(C1-C2),总结：分子小、脂溶性高、分子状态易转运 膜面积大、血流丰富、酸酸碱碱易转运,面积通透系数厚度,18,pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。 pH值, 弱酸性药解离, 转运, 弱碱性药解离, 转运。,药物的离子化程度受pKa和所在溶液pH的影响,19,某弱酸性药物：pKa=5, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,= 107-5 = 102, A HA,10pH-pKa =,= 104-5 = 10-1,HAH+ + A,1%,90%,10%,99%,HAH+ + A,20,酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转移酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转移弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型多，易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时，碱侧的药物浓度大于酸侧。弱碱性药物在碱性环境中，解离度小，非解离型多，易由碱侧跨膜进入酸侧。扩散达平衡时，酸侧药物浓度大于碱侧。反之，则难于跨膜进入对侧。,21,被动跨膜转运图示,pH 1.5,pH 8.0,胃 液,尿 液,弱酸性药,吸收多,弱碱性药,吸收少,弱碱性药,重吸收多,弱酸性药,重吸收少,血 液pH7.4,细胞内液pH7.0,22,3. 易化扩散定义：借助细胞膜上的载体顺浓度差转运特点：不耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制举例：葡萄糖、铁、VitB12、甲氨蝶呤, 主动转运（active transport）：up hill定义：借助细胞膜上的载体逆浓度差转运特点：耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制举例：离子泵、有机酸碱在肾小管的分泌,23, 吸收(absorption)：给药部位血循环1. 影响因素： 影响简单扩散的各因素 给药途径：静脉给药无吸收过程 静脉吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,2. 评价参数：生物利用度,二、药物的体内过程,首过消除(first pass elimination):药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入全身血循环的药量减少的现象。具有明显首过消除的药物不能采取口服给药，如硝酸甘油。,24,胃肠道给药口服给药：常用给药途径，安全、方便和经济，但吸收缓慢，影响因素较多。主要吸收场所小肠。舌下给药：药物从口腔静脉流向上腔静脉，可避免首过消除，如舌下含服硝酸甘油。直肠给药：用直肠栓剂或保留灌肠方式给药，药物通过上痔、中痔和下痔静脉进入血液循环。由于上痔静脉经过肝脏才能进入血液循环，因此，直肠给药约50%可避免首过消除。,25,注射给药静脉给药：药物直接进入血循环，无吸收过程。静脉输注给药的速度必须严格控制，在油性赋形剂中的药物、沉淀血液成分或溶解红细胞的药物，不宜用这种途径给药。肌肉注射：水溶性药物肌肉注射吸收快，吸收速率取决于注射部位的血流速率。皮下注射：皮下注射给药吸收缓慢而较为恒定，可维持稳定的药效，但仅适用对组织没有刺激性的药物。,26,其他给药途径吸入给药：气体或挥发性药物（如吸入性麻醉药）可被肺上皮细胞或呼吸道黏膜吸收。皮肤给药：将药物涂擦于皮肤表面，经皮肤吸收的给药方式。需在药物中加入促皮吸收剂。局部给药：在皮肤、粘膜产生局部作用。,27, 分布(distribution)： 血循环组织器官1. 影响因素： 血浆蛋白结合率：多与白蛋白结合 结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。 体内屏障 血脑屏障：阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过。 胎盘屏障：无屏障作用，孕妇用药应审慎。 血眼屏障：眼部用药多以局部用药为好。其他：器官血流量、组织亲和力、pH调控 2. 评价参数： 表观分布容积（Vd）,28,血浆蛋白结合率表示药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。,29,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),毛细血管内皮紧密相连,胎盘屏障,同普通毛细血管，孔隙大,30, 代谢(metabolism)：化学结构的改变，又称生物转化 药物体内消除的重要途径 注：代谢灭活1. 作用：灭活(绝大多数药物)、活化、利于排泄2. 主要部位：肝脏3. 步骤：两相 相反应氧化、还原、水解 相反应结合4. 主要酶系：肝药酶(细胞色素P450单氧化酶系, CYP450) 特点: 专一性低,活性有限,个体差异大,可被诱导和抑制 酶诱导剂(加快代谢, 药效减弱)：巴比妥、苯妥英钠、利福平 酶抑制剂(减慢代谢, 药效增强)：氯霉素、西米替丁、异烟肼,31, 排泄(excretion)：原形或代谢物排出体外 1. 肾脏：肾小球滤过 肾小管主动分泌：丙磺舒和青霉素 肾小管重吸收：改变尿液pH值可减少重吸收 2. 消化道：肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环 3. 乳汁：弱碱性药物可排泄 4. 其他：,代谢与排泄统称药物消除(elimination) 评价参数：消除半衰期，清除率,32,1.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物排出体外？,?,问 题,2.弱酸性药物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何药在胃中吸收较好？,3.若肠道的pH值为6.0，下列何药口服最易从肠道吸收？ A.阿司匹林, 弱酸, pKa3.5 B.阿托品, 弱碱, pKa9.7 C.地西泮, 弱碱, pKa3.3 D.麻黄碱, 弱碱, pKa8.7 E.对乙酰氨基酚, 弱酸, pKa9.5,33,药-时曲线：血药浓度或对数为纵坐标, 时间为横坐标.,(Tmax),（Cmax）,三、 药物在体内随时间变化的规律,绘制曲线图选配数学模型计算药动学参数,AUC,(area under curve),曲线下面积：反映药物进入血循环的总量。表示药物吸收程度,（MTC）,（MEC）,表示药物吸收速度,34,给药途径与药时曲线,35,一室模型 最简单的房室模型，给药后药物瞬时全身各体液和组织达到动态平衡,房室模型：定量分析药物在体内的动态过程。,1中央室,2周边室,k12,k21,ka,ke,吸收,分布,消除（代谢+排泄）,体内,二室模型 最常用的房室模型，将身体分为药物分布速率较快的中央室和分布速率较慢的周边室,ka,ke,36,一室模型,二室模型,静脉注射给药的房室模型示意图,药时曲线：,数学模型：,C= C0eket,数学方程：,C=Ae t+Be- t,37, 药物消除动力学,n=1时为一级动力学，first-order kinetics dC/dt-kC(恒比消除)Ct= C0ekt n=0时为零级动力学，zero-order kinetics dC/dt-k(恒量消除)Ct= -kt+C0,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-kCn,38,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,一级消除动力学： dC/dt-keC Ct= C0eket 两边取对数: lg Ct=-ket/2.303+lgC0 在普通坐标上为曲线,在半对数坐标上为直线,故称为线性动力学过程, 大多数药物常用剂量按一级动力学进行消除,零级消除动力学： dC/dt-k0 Ct= -k0t+C0 在普通坐标上为直线,在半对数坐标上为曲线,故称为非线性动力学过程, 多为药量过大、超过机体最大消除能力所致,药时曲线,39,血浆药物浓度消除一半所需时间, 即Ct=C0/2,一级消除半衰期 lgCt=-ket/2.303+lgC0 变为 t=logC0/Ct 2.303/ke t1/2时, Ct=1/2C0，t1/2=lg 22.303/ke =0.693/ke t 1/2是0.693/ke，为恒定值，与浓度无关,零级消除半衰期 Ct= -k0t+C0 变为 t=(C0 -Ct)/k0t1/2时, Ct=1/2C0，t1/2=0.5C0/k0 t 1/2不恒定，与初始浓度成正比,剂量越大,t1/2越长,消除半衰期（Half-life, t1/2）,40,一级消除动力学： 恒比消除; 半衰期恒定, t1/2=0.693/ke; 半对数坐标图为直线，称为线性消除,特 点,零级消除动力学： 恒量消除; 半衰期不定, t1/2=0.5C0/k0, 半对数坐标图为曲线，称为非线性消除,41, 药动学重要参数及其意义,1. 消除半衰期(half -life, t1/2): 血药浓度下降一半所需要的时间, 多数属一级消除意义：确定给药间隔时间，预计停药后药物消除的时间和连续给药后达稳态血药浓度的时间。,Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives 12.5 4 half-lives6.25 5 half-lives3.125,当停止用药时间达到5个t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,5 half-lives = 97% of drug eliminated,t1/2=0.693/ke,42,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,43,2. 生物利用度（bioavailability, F） 药物吸收进入血循环的相对量和速度，即 F=(A/D)100%（A为体内药物总量, D为用药剂量）,绝对F,相对F,意义：评价药物的首过消除,意义：评价药物制剂的质量,44,三个药厂生产的地高辛,45,生物等效性：药学等同的药品，其有效成分的生物利用度无显著差别，称为生物等效，用以判断含量相同的不同制剂能否产生相同的疗效。,46,3. 表观分布容积(Vd) 体内药物按所知血药浓度在体内均匀分布所需体液容积,意 义：计算产生期望血药浓度所需的给药剂量。 估计药物分布范围：5L血浆，10-20L体液， 40L组织器官， 100L蓄积于特定组织,70kg体重，全身总体液量：42L,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,47,4. 清除率 (clearance, CL)单位时间内多少容积血浆中的药物被机体清除，反映肝肾功能，单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = A/AUC=FD/AUC= ke Vd,48,5. 稳态血药浓度(Css) 以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过